CpG islands (CGIs) are interspersed DNA sequences that have unusually high CpG ratios and GC contents. CGIs are typically located in the promoter of protein-coding genes. They normally lack DNA methylation but become hypermethylated and induce repression of associated genes in cancer. However, the biological functions of non-promoter CGIs (orphan CGIs) largely remain unclear. Here, I identify orphan CGIs that do not map to the promoter of any protein-coding or non-coding transcripts but posess chromatin and transcriptional marks that reflect enhancer activity (termed eCGIs). They exhibit three-dimensional chromatin looping toward multiple target genes with high affinity. Intriguingly, transcription regulators were frequently associated with such CGI-containing enhancers. Remarkably, our analyses in cell lines and clinical tissues showed that eCGIs have more dynamic DNA methylation changes in cancer relative to promoter CGIs. The observed eCGI hypermethylation was accompanied by a loss of enhancer marks and transcriptional inactivation of the target genes. Our results suggest that eCGIs may constitute a distinct class of enhancers and perform a more instrumental role in tumorigenesis that typical CGIs in gene promoters
CpG islands (CGIs)는 높은 CpG 비율과 GC 갯수를 가지는 유전체 상에 분포되어 있는 DNA 서열이다. CGIs는 주로 단백질을 번역하는 유전자의 promoter 지역에 주로 존재해 있다. 그리고 그들은 DNA methylation이 감소되어 있고 암이 되면서 hypermethylation이 되며 해당하는 유전자의 발현을 감소시킨다. 하지만 아직까지 promoter에 없는 CpG islands (orphan CGIs)에 대해서는 생물학적 기능이 알려져 있지 않다. 그래서 우리는 단백질이나 noncoding transcript의 promoter와 관련이 안되어 있지만 enhancer의 특징을 대변하는 여러 특징들을 갖고 있는 orphan CpG islands를 발굴해냈다. 이런 eCGIs들은 강한 세기로 다양한 유전자들을 3차원 구조의 형성을 통해 연관되어 있었다. 놀랍게도 transcription regulator들이 이런 eCGIs들과 관련이 되어 있다는 것을 알았다. 특히, cell lines과 clinical tissue 데이터를 이용해서 분석해본 결과 eCGIs는 promoter CGIs보다 암에서 더 드라마틱하게 DNA methylation이 변화한다는 사실을 알게 되었다. 이런 eCGI hypermethylation은 enhancer mark의 사라짐과 동반되며 tumor suppressor 유전자의 발현을 감소시킨다. 우리의 연구는 eCGI가 enhancer 중 새로운 타입의 enhancer로써 기존에 알려진 promoter CGI보다 암에서 더 중요한 역할을 하고 있다고 제안하고 있다.
