Physiological effects related to brain injury such as stroke need to be assessed in all distributed complex networks related to the damaged region. The brain systems have a feature of complex network. Therefore, even though the brain’s structure is damaged by a focal lesion, the damage due to stroke diffuses through the brain network and influences the function of distant brain regions. In this dissertation, in order to gain insights into brain network reorganization during stroke recovery, changes in the motor network were investigated to delineate the role of brain regions on the recovery of motor functions by using longitudinal resting-state functional magnetic resonance imaging data. Differences in plasticity of motor network during recovery were also investigated in different severity groups. Furthermore, prediction of recovery was also investigated. Recovery prediction helps clinicians making individually-tailored rehabilitation plans and allows patients to set realistic goals. In this dissertation, a prediction model capable of measuring the quantity of recovery was proposed using graph theoretical and lesion network analysis. The proposed predictor and motor function recovery were significantly correlated in the supratentorial lesion. Our prediction model showed high performance in the prediction of recovery at three months post-stroke (P=3.67e-16, $R^2$ =0.788). Cross-validation was also performed (P=2.06e-14, $R^2$ =0.746, RMSE=13.15). We expect that the findings and the proposed prediction model can help the planning of patient-specific rehabilitation for stroke patients.
뇌졸중은 후천적 신체장애를 일으키는 주요 질환 중 하나이다. 특히 뇌졸중은 장애로 인해 환자와 그 가족의 삶의 질을 크게 떨어뜨린다. 환자에게 최적의 맞춤 재활을 통해 발생한 장애를 최소화하는 것이 모든 치료의 목표이다. 개별 환자의 수 개월 이후 운동 회복 예측은 맞춤 재활을 위한 계획 측면에서 가장 중요한 역할을 한다. 본 학위논문에서는 뇌졸중 이후 뇌 연결성 신경망의 가소성, 그리고 초기운동장애정도에 따른 뇌 신경망의 가소성의 차이와 회복 관련 인자들을 살펴보고, 그것으로부터 얻은 식견을 바탕으로 뇌 신경망의 그래프 특성, 병변이 신경망에 미치는 영향을 파악하여 회복 예측과 관련한 내용으로 구성되어 있다.
뇌졸중 이후 뇌 연결성 가소성에 대해서는 aIPS(anterior intraparietal sulcus) 와 primary sensorimotor cortex의 반구간 연결들이 운동 기능과 밀접한 관련이 있었으며, IFC(inferior frontal cortex) 와 운동 관련 영역들의 반구내 연결들(intrahemispheric connections)은 뇌졸중 직후 그 연결강도는 커지고, 회복을 거치며 연결강도가 작아지는 패턴을 보여 다른 연결들의 변화 패턴과 정반대의 모습을 보여 주었다. 그리고 환자의 초기운동장애정도에 따른 회복의 패턴을 살펴보았는데 장애가 약한 환자들 경우 대체적으로 뇌 신경망의 전체의 재구성을 통해 회복을 하는 반면, 장애가 심한 환자들 경우 뇌가 심하게 손상되었지만 살아남은 단일 연결이 그 환자의 회복과 관련 있는 것을 확인할 수 있었다. 그것은 본 학위연구에서 병변이 포함된 반구 내의
M1(primary motor cortex)과 PMv(ventral premotor cortex) 사이의 연결인 것을 확인할 수 있었다. 이 연구들에서 공통적으로 파악되는 것은 바로 운동 관련 영역들의 반구간 연결들(interhemispheric connections)의 중요성이다. 이 연결들은 뇌졸중 이후 회복 기간 동안 환자의 뇌 연결성 신경망에서 가장 주요하게 변화하고, 환자의 운동 기능과 가장 관련 깊은 것으로 확인이 되었다.
회복 예측과 관련해서는 가장 신뢰도가 높게 인정되는 예측인자인 초기운동장애정도를 이용할 수 있는 개별 환자의 회복 증가량을 예측하여 안정적이고 높은 성능을 내는 예측 모델을 만들어 보려고 하였다. 우리의 가설은 크게 두 가지였다. 첫 번째 가설은 ‘뇌졸중 발생 직후 뇌 신경망 상황에 따라 회복 증가량은 다를 것이다’이다. 이전 연구에서 뇌졸중을 포함하여 뇌질환 발병 이후 회복과정에 뇌 연결성 신경망 구조의 무질서도(randomness)가 높아진다는 연구가 있는데 여기에서 주요하게 사용되는 그래프 이론 측정값이 clustering coefficient와 characteristic path length이다. 병변이 발생한 신경망의 characteristic path length가 상대적으로 낮을수록 더 나은 회복 증가량을 보여주었다. Characteristic path length는 신경망 내에서 정보를 얼마나 효율적으로 전달하는지를 측정하는 efficiency 값과 반비례 관계를 가진다. 따라서 우리는 뇌졸중으로 인해 뇌 신경망에 손상을 입었을지라도 병변측 신경망 구조가 상대적으로 정보 전달에 유리한 조건을 가진다면 더 나은 회복 기대를 할 수 있다는 결론을 내릴 수 있었다. 두 번째 가설은 ‘뇌졸중으로 인한 병변이 신경망 내에 미치는 영향이 작을수록 회복 증가량이 높을 것이다’이다. 우리는 회복 증가량에 집중하고 있어서 병변과 직접 연결되는 병변의 1차 연결성보다 그 다음 연결인 2차 연결성에 주목하였다. 그 이유는 병변과 연결된 연결성은 모두 끊어지거나 심한 손상을 입게 되는데 이 연결들은 회복이 어려운 부분이 있을 것이고, 오히려 그 다음 연결인 2차연결성을 통해 지나는 병변에 대한 영향력이 낮은 환자들은 이후 회복 기대가 더 높을 것이라 생
각하였다. 이전 연구들에서 병변의 영향력이 국소적으로 발생하는 것이 아니라 전반적으로 미치는 것에 착안하였고, 병변의 2차 연결은 그러한 면에서 병변의 영향을 비교적 강하게 받지만 손상을 직접적으로 입지 않은 첫번째 연결이자 통로이며, 비교적 뇌 영역 전체의 많은 부분을 포함하기 때문에 회복 동안 일어날 수 있는 재구성 과정에 있어서 회복의 잠재력을 나타낼 수 있을 것이라 생각하였다. 우리는 병변의 2차 연결성과 그 영향력을 lesion-seeded connectivity와 region-wise connectivity를 해당 시점의 lesion을 마스킹해가며 차례적으로 분석해 얻었다. 특히, supratentorial lesion 을 가지고 있는 환자에 대해서 우리의 가설대로 병변의 2차 연결성을 통한 병변의 영향력이 낮을수록 회복 증가량이 큰 것을 확인할 수 있었고, 그 예측력은 높은 성능을 보여주었다. 앞서 언급한 것과 같이 우리는 초기운동장애정도를 이에 더하고, 환자의 나이, 그리고 병변의 크기를 예측 인자로 더하여, 다중선형회귀모형(multiple linear regression model) 을 이용하여 최종적으로 높은 예측력을 보이는 모델을 제안할 수 있었다.
뇌졸중 환자의 연결성 분석을 통해 회복 동안 일어나는 변화들을 살펴보았으며, 그것으로 얻을 수 있었던 식견을 바탕으로 초기운동장애정도와 결합하여 안정적인 예측 모델을 제안할 수 있는 회복 증가량과 관련된 예측 인자들을 발견할 수 있었다. 본 학위 연구 결과와 제안한 예측 모델을 통해 뇌졸중 환자의 맞춤형 재활 치료에 실질적 도움이 되길 간절히 기대한다.
