Interleukin (IL)-15 is a one of the cytokines sharing common gamma-chain receptor and has a critical role in maintaining basal proliferation of memory $CD8^+$ T cells. However, the response of IL-15 in-duced proliferation varies in different memory subsets of $CD8^+$ T cells and the mechanism is remained to be elucidated. In the present study, we examined IL-15-induced proliferation of memory $CD8^+$ T cells and related mechanisms with human CD45RA re-expressing memory $CD8^+$ T cells ($CD8^+$ Temra cells).
First, $CD8^+$ Temra cells were rechecked to have terminally differentiated, senescent characteristics by phenotype analysis and telomere length assessment. Then, I demonstrated that sorted $CD8^+$ Temra cells have enhanced proliferation and cell cycle entry upon IL-15 stimulation in comparison with the oth-er memory $CD8^+$ T cells. Using MHC class I pentamers and in vitro IL-15 stimulation experiments, I found that IL-15-induced proliferation was inversely correlated with CD5 expression, and $CD8^+$ Temra cells express low level of CD5 on their cell surface.
Sorted $CD5^{low}$ memory $CD8^+$ T cells exhibited enhanced IL-15-induced proliferation and both blocking and knocking down of CD5 also showed enhanced IL-15-induced proliferation of memory $CD8^+$ T cells indicating that CD5 regulate IL-15-induced proliferation. Then, I revealed that the blockade of CD5 signaling results in increased activation of mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway which is responsible for IL-15-induced proliferation.
These results indicate that IL-15-induced proliferation is suppressed by CD5 which inhibits mTOR pathway and that $CD8^+$ Temra cells have increased IL-15-induced proliferation by expressing low level of CD5.
인터루킨 15는 기억 CD8 T 세포의 유지를 위한 세포분열에 매우 중요한 역할을 하는 사이토카인이다. 그런데, 인터루킨 15에 의한 증식반응은 기억 CD8 T세포의 서로 다른 부분 집합마다 다르다고 알려져 있으며 그 기전은 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구에서는 기억 CD8 T세포의 인터루킨 15에 의한 증식반응과 그 조절기전을 CD45RA를 재발현하는 CD8 T세포 (CD8 Temra세포)를 중심으로 연구하였다.
먼저 CD8 Temra세포가 종말적으로 분화된 노화세포임을 세포표현형 분석 및 텔로미어 길이 측정을 통하여 확인한 후, 인터루킨 15에 의한 세포분열과 세포주기 재돌입 반응이 다른 기억 CD8 T세포의 부분집합보다 항진되어있음을 밝혔다. 또한 이러한 항진된 반응은 세포표면의 CD5의 발현과 역의 상관관계가 있음을 주조직적합복합체의 중합체를 이용하여 밝혔다.
CD5를 적게 발현하는 기억 CD8 T세포가 인터루킨 15에 대해 항진된 분열반응을 보이는 것을 확인한 후 CD5 신호를 항체나 siRNA를 이용하여 차단하였을 때에도 항진된 분열반응을 관찰함으로써 CD5가 인터루킨 15에 의한 분열반응을 조절한다는 것을 알 수 있었다. 그리고 CD5 신호를 차단했을 때 인터루킨 15의 의한 분열반응에 중요하다고 알려진 mTOR 신호전달체계가 활성화되는 것을 관찰하였다.
이러한 결과들을 종합하여 볼 때, 인터루킨 15에 의한 증식은 mTOR 신호전달체계를 조절하는 CD5에 의해 억제되며 CD8 Temra 세포들은 CD5를 적게 발현하여 인터루킨 15에 대한 항진된 증식반응을 보인다는 것을 증명하였다.