Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of common neurodevelopmental disorder that develops early in the childhood. In the recent years, a growing body of neuroimaging evidence proposed that widespread alteration or maturational delay of intrinsic functional network could play a central role in pathophysiology of ADHD. However, large heterogeneity of previous literature have confounded the discovery of cardinal features within intrinsic funcitonal organization and their contribution on symptom phenotype. In the current study, I investigated 1) discriminative features from multimodal imaging and candidate genetic data, and their contribution to ADHD symptomatology, and 2) potential attributes within intrinsic functional network relevant to pharmacological and behavioral interventions using resting-state functional MRI.
First, I identified mediating effect of GRIN2B and DRD4 polymorphism on local functional connecitivty and its dynamic repertoire which underpinned the gene-brain-behavior relationship hypothesis in ADHD pathophysiology. In addition, experimental results showed that combination of genetic and multimodal neuroimaging data could achieve excellent classification accuracy, and explain the considerable variance of ADHD symptoms. Key contributors of the best classification model were microstructural changes of white matter tracts that connects frontal cortex to far-reaching brain regions, widespread morphological changes in fronto-temporo-parietal areas, and the functional polymorphisms of dopamine receptor related genes. Model with functional connectivity features showed less predictive power for classification, but outperformed the best model in estimation of behavioral performance. Next, multivariate approach using random Forest revealed clinical improvement after methylphenidate medication could be explained by combination of inter- and intra-regional changes among resting-state functional networks, especially reduced local spontaneous acitvity of bilateral superior parietal cortices as well as segregation of large-scale functional networks. Furthermore, neural correlate of the equine-assisted activities and therapy was found in the right precuneus, which was associated with symptom improvement.
To summarize, I tried to sketch out implication of intrinsic functional architecture to ADHD from the integrative and neurobiological perspective. Regarding to experimental results, ADHD pathophyiology could be associated with multiple systemic impairment in default mode network, salient network, sensory/motor network, and part of task-positive network. Current findings would provide important clues for searching novel diagnostic and prognostic markers for ADHD.
주의력결핍 과잉행동장애는 소아기에 시작하여 지속되는 비교적 흔한 신경발달장애이다. 최근의 연구에서는 내재적 기능 회로의 광범위한 변화 혹은 발달 지연이 주의력결핍 과잉행동장애의 병태생리에 중요한 역할을 할 것으로 보고 되었다. 그러나 기존 연구로부터 상이한 결과가 나타남으로 인하여, 아직까지 병태생리와 관련된 핵심적 내재적 기능 회로 특성 및 증상 발현에 대한 기여도가 잘 밝혀져 있지 않다. 따라서, 본 연구에서는 휴지기 기능적 자기공명영상을 이용하여1) 복합 뇌영상자료와 후보유전자 정보로부터 주의력결핍 과잉행동장애를 구분해 내는 특성을 발굴하고, 증상 발현에 대한 기여도를 밝히고자 하며, 2) 내재적 기능 회로에서 약물 및 행동적 개입과 관련된 잠재적 특성을 확인하고자 하였다.
먼저, 본 연구자는 글루타메이트 수용체 및 도파민 수용체 유전자 다형성이 국소 기능적 연결성 및 역동적 변화를 조절하는 효과가 있음을 밝혀내었다. 이는 주의력결핍 과잉행동장애에서의 유전자-뇌-행동 사이의 상관관계 가설을 뒷받침하는 결과였다. 또한, 후보 유전자 정보와 복합 뇌영상자료를 조합하였을 때 질환의 분류 정확도가 가장 높음을 알 수 있었으며, 이 모형으로 주의력결핍 과잉행동장애 증상의 상당 부분을 설명할 수 있었다. 최적 분류 모형에서의 핵심 요인은 전두엽과 다양한 뇌 영역을 연결하는 백질로의 미세구조 변화 및 전두-측두-두정엽에서 나타나는 광범위한 형태의 변화, 그리고 도파민 수용체 관련 유전자의 기능적 다형성으로 나타났다. 기능적 연결성 특징을 사용한 모형은 분류 과정의 예측 능력이 다소 적게 나타났지만, 행동 과제 수행능력 예측에서 최적 분류 모형을 능가하는 성과를 보였다. 다음으로, 랜덤 포레스트 기법을 이용한 다변량 분석을 통해서 메칠페니데이트 투약 후 나타나는 임상적 호전을 휴지기 기능적 뇌 회로 내부 및 사이의 연결성 변화의 조합, 특히 양측 위 두정엽의 국소적 자발 활동의 감소 및 대규모 기능 회로 사이의 분리 등으로 설명할 수 있음을 확인하였다. 덧붙여, 재활승마 치료에 관련된 기능 변화가 우측 쐐기앞소엽에서 나타남을 밝혀내었으며, 이러한 변화가 증상의 호전과 연관이 있음을 확인하였다.
요약하면, 본 연구자는 통합적, 신경생물학적 관점에서 내재적 기능 회로와 주의력결핍 과잉행동장애와 연관이 있음을 밝히고자 하였다. 실험 결과를 고려하였을 때, 주의력결핍 과잉행동장애의 병태생리에는 내정상태회로, 현저성 회로, 감각/운동 회로 및 일부의 과제관련 활성회로 등 복수 계통의 이상이 연관이 있을 것으로 추정된다. 이러한 결과들은 주의력결핍 과잉행동장애의 새로운 진단 및 예측 인자의 발견에 중요한 뇌영상 단서를 제공해줄 수 있을 것으로 생각된다.
