Mechanical tensions are usually generated during development at spatially defined regions within tissues. Such physical cues dictate the cellular decisions of proliferation or cell-cycle arrest. Yet, how mechanical stress controls cell cycle is not fully understood. Here, I report that mechanical cues function upstream of Skp2 transcription. I found that YAP, the mechano-responsive oncogenic Hippo signaling effector, directly promotes Skp2 transcription. YAP inactivation induces cell cycle exit (G0) by down-regulating Skp2, causing p21/p27 to accumulate. Both Skp2 reconstitution and p21/p27 depletion can rescue the observed defect in cell cycle progression. In context of a tissue-mimicking 3D culture system, Skp2 inactivation effectively suppresses YAP-driven oncogenesis and aberrant stiff 3D matrix-evoked epithelial tissue behaviors. Finally, I also found that the expression of Skp2 and YAP are positively correlated in breast cancer patients. My results not only reveal the molecular mechanism by which mechanical cues induce Skp2 transcription, they also uncover a role for YAP-Skp2 oncogenic signaling in the relationship between tissue rigidity and cancer progression.
발생과정 중 세포에게 주어지는 물리적 장력은 세포분열 혹은 세포주기정지를 결정하는 데 기능한다. 하지만 물리적 자극이 어떻게 세포주기를 분자수준에서 조절하는 지는 잘 밝혀져 있지 않았다. 본 연구에서는 물리적 자극이 Skp2의 전사를 조절할 수 있고, 이는 Hippo 신호전달회로의 공동전사인자인 YAP을 통해서 일어남을 밝혔다. YAP이 비활성화되면 Skp2의 양이 감소하고, 그것의 기질인 p21/p27의 양은 올라감으로써 세포분열이 정지됨을 확인했다. 하지만, 이때 p21/p27을 감소시키거나, Skp2를 과발현 해주면 다시 세포분열이 회복됨을 보았다. 한편 조직을 모방한 3차원 세포배양에서 YAP에 의해 유도된 상피세포의 종양화는 Skp2양을 감소시킴으로써 효과적으로 억제될 수 있음을 관찰했으며, 실제 YAP과 Skp2의 발현이 유방암 환자에서 양의 상관관계를 있음을 또한 확인했다. 위 결과들을 통해 YAP이 Skp2를 직접 조절함으로써 물리적 자극에 따라 세포분열을 조절할 수 있다는 새로운 기전을 제시할 수 있다.
