Histone methylation is a key epigenetic mark that regulates gene expression. Recently, aberrant histone
methylation patterns caused by deregulated histone demethylases have been associated with carcinogenesis.
However, the roles of histone demethylases, particularly the histone H3 lysine 27 (H3K27) demethylases JMJD3 and UTX, remain largely uncharacterized in melanoma. Here, I uncover that histone H3K27 demethylases, JMJD3 and UTX, play opposing roles in both primary tumor growth and metastasis in the context of melanoma. Notably, in contrast with previous reports examining T-cell acute lymphoblastic leukemia and hepatoma cells, JMJD3 did not alter the general proliferation rate of melanoma cells in vitro. However, JMJD3 conferred melanoma cells with several malignant features such as enhanced clonogenicity, self-renewal, and transendothelial migration. In addition, JMJD3 enabled melanoma cells not only to create a favorable tumor microenvironment by promoting angiogenesis and macrophage recruitment, but also to activate protumorigenic PI3K signaling upon interaction with stromal components. By contrast, UTX suppresses the formation of a favorable tumor microenvironment,
resulting in attenuation of melanoma progression and metastasis. Mechanistic investigations demonstrated that JMJD3 transcriptionally upregulated several targets of $NF- \kappa B$ and BMP signaling, including stanniocalcin 1 (STC1) and chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2), which functioned as downstream effectors of JMJD3 in self-renewal and macrophage recruitment, respectively. Furthermore, JMJD3 expression was elevated and positively correlated with that of STC1 and CCL2 in human malignant melanoma. Moreover, I found that BMP4, another JMJD3 target gene, regulated JMJD3 expression via a positive feedback mechanism. My findings reveal that UTX and JMJD3 play contrasting roles in both primary tumor growth and metastasis in the context of melanoma and further identify the molecular mechanisms underlying this interesting phenomenon.
후성유전학적 변화들 (히스톤 메틸화 및 DNA 메틸화 등) 의 암 발생 및 전이에 대한 중요성이
부각되고 있으나, 그 변화를 조절하는 단백질들, 특히 히스톤 탈메틸화 효소들에 대한 연구는 부
족한 실정이다. 그에 따라, 본 연구에서는 동물 모델 및 세포주를 이용하여 히스톤 H3 라이신 27
탈메틸화 효소인 JMJD3 (Jumonji Domain Containing 3) 그리고 UTX (Ubiquitously Transcribed X
Chromosome Tetratricopeptide Repeat Protein) 가 흑색종 발생 및 전이에 서로 다른 역할을 하는 것을
처음으로 밝혀내었다. JMJD3는 암세포와 암 미세환경 사이의 상호작용에 관련되어 우호적인 미세
환경 조성에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 colony 형성 능력 및 self-renewal 과 관련된 암세포의
자체 특성에 영향을 줌으로써 흑색종의 발생에 도움을 주는 것을 밝혀내었다. UTX는 JMJD3와 달
리 암 미세환경과의 상호작용을 억제함으로써 흑색종 발생을 억제하였다. 더하여 JMJD3의 경우
암 세포의 혈관 밖으로의 유출을 촉진시킴으로써 흑색종의 폐로의 전이를 증가시키는 것을 밝혔
다. 이러한 JMJD3의 흑색종 원발암의 진행 및 전이에 대한 역할은 BMP 및 NF-kB signaling 조절
기작을 통하여 다양한 유전자들의 발현을 조절함으로써 이루어 지며 특히 CCL2 및 STC1이 각각
암 미세 환경 조절과 self-renewal 능력에 중요한 영향을 미치는 것을 밝혔다. 더하여, JMJD3 및
UTX가 실제 흑색종 환자의 암 조직에서의 발현 양상이 정상인의 것과 비교했을 때 각각 발현량
이 높거나 낮다는 것을 확하였고, 이는 앞서 진행된 동물 모델 및 세포주를 이용한 실험들을 뒷
받침해주어 JMJD3와 UTX가 실제로 흑색종의 발생과 전이에 중요한 역할을 하고 있음을 확인할
수 있다. 마지막으로, 탈메틸화 효소인 JMJD3의 억제제로 알려진 GSK-J4를 이용한 실험을 통해서
GSK-J4가 JMJD3에 의해 촉진되는 흑색종 세포들의 여러 능력을 막는 것을 확인 하였다. 우리는
본 연구를 통해서 흑색종의 발생 및 전이에 대한 새로운 후성유전학적 조절 기작을 밝혀 내었을
뿐만 아니라 흑색종의 발생 및 전이의 치료에 이용될 수 있는 실마리를 제공하였다.