Many signaling pathways have been implicated in development and homeostasis of an organism. Among such signaling pathways, the Hippo pathway regulates the activity of the oncoprotein YAP. YAP is primarily regulated through phosphorylation by LATS kinases. Although variety of upstream stimuli and signaling axes has been found to regulate LATS kinases and YAP activity, the existence and function of negative feedback has remained uncertain, despite some hints provided by past research. In this study, we found that increased YAP activity directly induces LATS2 transcription through the TEAD transcription factor to form a negative feedback loop. Ablation of the negative feedback on Yap activity by deletion of Lats2 in a liver specific Sav1 knock-out mouse model further activates Yap and results in accelerated tumorigenesis. Notably, this negative feedback loop is evolutionarily conserved, as Drosophila YAP orholog Yorkie induces transcription of Warts (LATS2 ortholog) through Scalloped (TEAD ortholog). Collectively, our findings demonstrate the existence and function of a negative feedback mechanism in the Hippo pathway.
생명체의 발생과 유지에는 다양한 신호전달체계가 관여하고 있다. 그러한 신호전달체계 중 Hippo 신호전달체계는 비교적 최근에 초파리 유전학을 통해 발견되었으며, 포유류에서는 YAP이라는 종양단백질의 활성을 조절한다. YAP 활성의 주요한 조절기작은 LATS1/2 인산화효소에 의한 인산화이며, 결과적으로 Hippo 신호전달체계는 LATS1/2를 조절하는 다양한 상위 신호와 관여하게 된다. 근래의 많은 연구가 상위 신호로부터 YAP으로 이어지는 Hippo 신호전달체계의 상세한 기작을 밝히는데 집중된 반면, 신호전달체계내의 음성되먹임(Negative Feedback) 현상을 정확히 이해하고자 하는 노력은 부족한 상태였다. 본 연구는 YAP이 TEAD 전사조절인자와 함께 LATS2의 전사를 직접 조절함으로써 Hippo 신호전달체계내의 음성되먹임을 형성함을 밝혀내었다. Lats2 유전자를 제거하여 음성되먹임이 정상적으로 작동하지 않게 되면 Sav1이 제거된 간에서 발생하는 YAP에 의한 암 발생이 더 빨리 일어남을 관찰하여 Hippo 신호전달체계의 음성되먹임이 생체 항상성 유지에 중요함을 보였다. 특히 YAP의 초파리에서의 상동유전자인 Yorkie가 LATS2의 상동유전자인 Warts의 발현을 전사수준에서 조절함을 보여 Hippo 신호전달체계내의 음성되먹임 기작이 진화과정상 보전되어 있음을 확인하였다. 이에 본 연구는 Hippo 신호전달체계내의 YAP-LATS2를 통한 직접적인 음성되먹임 기작의 존재와 역할을 밝혀내었다.
