Insulin secretion is elaborately modulated in pancreatic $\beta$ cells within 3D islets. Using human pluripotent stem cells to develop islet-like structures with insulin-producing $\beta$ cells for the treatment of diabetes is challenging. In this study, we demonstrate that pancreatic islet-like clusters derived from human embryonic stem cells (hESCs) have competences for glucose-responsive insulin secretion and therapeutic effects. Pancreatic hormone-expressing endocrine cells (ECs) were differentiated from hESCs using a step-wise protocol based on developmental stages. The hESC-derived ECs expressed pancreatic hormones such as insulin, somatostatin, and pancreatic polypeptide. Notably, dissociated ECs autonomously aggregated to form 3D clusters of consistent sizes. These EC clusters (ECCs) enhanced insulin secretion against glucose stimulus and potassium channel inhibition in vitro. Furthermore, $\beta$ cell-deficient mice transplanted with ECCs survived for more than 40 d while retaining a normal blood glucose level to some extent. In addition, ECCs could be generated from human pluripotent stem cells. These results suggest that hPSC-derived, islet-like clusters may be alternative therapeutic cell sources for treating diabetes.
당뇨병은 인슐린 기능의 부족으로 유도된 만성 고혈당증을 특징으로 하는 질병이며 인슐린을 분비하는 $\beta$ 세포의 기능 저하 및 감소로 인해 발병된다. 따라서 세포 이식 치료만이 근본적으로 당뇨병을 치료할 수 있지만 이식 가능한 췌도의 절대적인 공급 부족의 한계점이 존재한다. 따라서 본 연구에서는 효율적인 세포 치료제로 쓰일 수 있는 인간 만능줄기세포 유래 내분비 세포 클러스터를 형성하는 방법을 확립하였다. 형성된 내분비 세포 클러스터는 이차원적 내분비 세포에 비해 $\beta$ 세포 특이적인 마커들의 발현이 증가된 양상을 보였으며 포도당 자극에 반응하여 인슐린을 효율적으로 분비하는 기능적인 성숙도를 보였다. 또한 당뇨병 동물 모델에서 이식 후 혈당 조절 효과를 보였다. 이러한 결과를 토대로 본 연구에서 유도된 내분비 세포 클러스터는 당뇨병 치료를 위한 효율적인 세포 치료제로서 적용될 수 있음으로 기대되며, 인간 췌도의 발달 및 형성 과정의 연구에도 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
