Autism spectrum disorders (ASDs) represent psychiatric disorders characterized by social and communication deficits and repetitive behaviors. However, little is known about the underlying mechanisms. Valproic acid (VPA) is an agent known to cause ASD symptoms when an organism is prenatally exposed to VPA, but the underlying mechanism remains unclear. Previous studies have reported that NMDA receptor function is enhanced in prenatally VPA-treated animals. To study whether the enhanced NMDA receptor function accounts for the autistic-like behaviors observed in VPA mice, we treated these animals with memantine, an NMDAR antagonist. Acute memantine treatment rapidly rescued both the social deficits and repetitive behaviors observed in VPA mice, suggesting that enhanced NMDA receptor function may underlie VPA-induced autistic-like behaviors in mice. Loss of IRSp53, an actin-regulatory protein, in mice has been shown to cause NMDA receptor hyperfunction and autistic-like behaviors, including hyperactivity and social interaction and social communication deficits that are rescued by memantine treatment, further supporting the idea that NMDAR hyperfunction leads to autistic-like behaviors. For further understanding of cell type-specific contributions to the autistic-like behaviors in IRSp53 KO mice, we generated IRSp53 conditional KO (cKO) mice using IRSp53-flox mice and Dlx5/6-Cre mice that express Cre recombinases in GABAergic neurons abundant in brain regions including the striatum. IRSp53 Dlx5/6 cKO mice display hyperactivity and impaired recognition of social novelty but not social interaction deficits. Memantine treatment rescues social novelty recognition in these animals, but not hyperactivity. These results suggest that deletion of IRSp53 in Dlx5/6-positive neurons leads to hyperactivity and impaired social novel recognition, behavioral phenotypes that partially mimic those observed in IRSp53-null mice, and, together with results from VPA mice, suggest that enhanced NMDAR function contributes to autistic-like behaviors in mice.
자폐 스펙트럼 장애는 사회성 및 소통 장해, 이상적 반복 행동을 보이는 정신과 질병의 대표격이지만, 그 자세한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않다. Valproic acid는 임신 중에 노출되면 자폐 스펙트럼 장애를 일으키는 것으로 알려져 있는 물질이지만, 작용 기전은 연구가 더 필요하다. 기존 연구는 valproic acid에 노출된 동물들의 NMDA 수용체 기능이 증진되어 있다고 보고했다. 이러한 NMDA 수용체 기능 증가가 valproic acid 생쥐에서의 자폐 유사 행동에 영향을 미치는지 연구하고자, 우리는 memantine이라는 NMDA 수용체 저해제를 실험동물에 주사하였다. Memantine 일회 처리는 valproic acid 생쥐의 사회성 및 반복성 이상 행동을 빠르게 교정하였다. 이러한 결과는 상승된 NMDA 수용체 기능이 valproic acid 생쥐의 자폐 유사 행동의 원인일 수 있음을 시사한다. 기존 연구에서, 액틴 섬유 조절 단백질 IRSp53 결손 생쥐는 증진된 NMDA 수용체 기능과 과잉행동, 사회적 상호작용 및 소통 장해를 비롯한 자폐 유사 행동을 보였다. 이러한 이상 행동 중 일부는 memantine 처리로 교정되었으며 이는 NMDA 수용체 기능 상승이 이러한 증상들의 원인이라는 이론을 뒷받침해준다. IRSp53 결손 생쥐의 이상 행동의 세포 특이적 영향을 밝히고자 우리는 IRSp53-flox 생쥐와 Dlx5/6-cre 생쥐를 이용하여 선조체에 많이 존재하는 GABA 신경에서 세포 특이적으로 IRSp53가 결손되는 생쥐를 만들었다. 이 생쥐는 과잉행동을 보였고, 새로운 사회적 자극을 구별하지 못했으며, 사회성 상호작용 자체의 이상은 없었다. Memantine 처리는 IRSp53 세포특이적 결손 생쥐가 새로운 사회적 자극을 구별하게 할 수 있었지만 과잉행동은 교정하지 못했다. 이러한 결과는 IRSp53의 Dlx5/6 발현 세포에서의 결손이 과잉행동과 사회적 자극 구별 이상을 일으키며 NMDA 수용체 기능이 이러한 이상행동 중 일부의 원인이 될 수 있음을 시사한다. Valproic acid 생쥐에서의 결과와 IRSp53 세포특이적 결손 생쥐에서의 결과를 종합하여, 우리는 NMDA 수용체의 기능이 생쥐의 자폐 유사 행동과 연결되어 있음을 제안한다.