Drug repositioning is the application of known drugs and compound to new indications. Through the discovery of drug repositioning, there are many benefits, for example, reduced time, cost and risk compared with traditional drug development. Network-based approaches for drug repositioning have the advantage of discovering the relationships between drugs and disease-related genes, in order to get newly appeared attributes at a network status. Analysis of the path in the network is core idea in network-based approaches. Some measure is suggested to examine paths in the network. The closest measure has the good estimate in AUROC of drug-disease closeness. However, problems exist in the closest measure. It judges only the closest path among many of the shortest paths. In this research, new measure is suggested, which are named as the multiple closest measure, considering the number of the same closest path length from drug targets to disease-related genes. As a case study, cancer cachexia is selected. Cancer cachexia is characterized by systemic inflammation, loss of muscle, white adipose tissue wasting, anorexia and unbalance of energy expenditure. There is no computational inference of effective drugs for cancer cachexia treatment yet. I compare the performance between the closest measure and the multiple closest. The multiple closest measure has better performance than the closest measure. Through the multiple closest measure, I discover candidate drugs for cancer cachexia treatment. The multiple closest measure is advanced approach to detect repositioning drug in the network-based approach.
암성 악액질 치료에 효과적인 약물의 계산적 추론
신약 재창출(Drug repositioning)이란 기존에 알고 있는 약물과 화합물을 새로운 질병에 적용하는 방식이다. 신약 재창출을 통하여 약물을 개발할 경우, 신약 개발 비용 감소, 시간의 단축, 새로운 약을 개발할 때 수반되는 위험성을 낮출 수 있다. 네트워크를 기반으로 하는 신약 재창출은 네트워크 상에서 약물의 타겟이 되는 단백질과 질병 관련 단백질 사이의 거리를 분석함으로써 약물과 질병에 대한 관계를 파악할 수 있다. 약물 타겟 단백질과 질병 관련 단백질 사이의 관계를 분석하는 방법으론 약물과 질병 관련 단백질들의 모든 최단 경로들을 사용하는 방법, 약물의 타겟 단백질로부터 연결된 최단 경로 중에서 가장 가까운 경로만을 사용하는 방법 등 다양한 방법이 있다. 이 중에서 가장 가까운 경로 측정법이 약물과 질병 관련 단백질과의 관계성을 가장 잘 나타내준다. 하지만 가장 가까운 경로 측정법을 활용하는 경우에도 문제가 있다. 약물의 타겟 단백질에서부터 질병 관련 단백질까지 동일한 길이의 가장 가까운 경로가 여러 개 있을 경우, 가장 가까운 경로 하나만을 고려하고 다른 가장 가까운 경로의 정보는 사용되지 않는 점이다. 본 연구는 가장 가까운 경로 측정법에서 발생하는 문제를 해결하고자 약물로부터 질병 관련 단백질까지 연결된 가장 가까운 경로의 개수까지 고려하는 측정법(The Closest Measure Consider the Number of the closest paths)을 제안한다.
위 방법을 적용한 사례 연구로는 암성 악액질을 선택하였다. 암성 악액질이란 암의 영향으로 인하여, 근육 조직의 손실와 지방 조직의 소모, 식욕 부진, 대사 불균형이 초래되는 질병이다. 다양한 기관이 암성 악액질과 관련이 돼있으며, 사망하는 암 환자의 20%가 암성 악액질로 사망하고 있다. 또한 근육 조직의 손실로 인하여 암성 악액질 환자의 삶의 질이 저하된다. 암성 암액질은 암 환자의 사망 원인이 되며, 삶의 질에 영향을 주는 중요한 질병이다. 현재까지 암성 악액질에 사용되는 약들은 의사들의 경험적 지식을 통해 신약 재창출된 것으로 현재까지 승인된 모든 약물군에 대해 암성 악액질의 치료에 사용될 수 있을지 알아보는 계산적인 추론 방식은 없었다. 이러한 이유로 암성 악액질을 사례 연구로 선택하였다.
약물과 암성 악액질 관련 유전자의 관계를 알아보기 위해, KEGG, TransFac, BioGrid, EndoNet, Human Protein Atlas의 데이터베이스를 포함하고 있는 Context-oriented directed association repository를 활용하여 암성 악액질 관련 네트워크를 구축하였다. 다음으로 DrugBank에서 가져온 약물과 약물 타겟의 정보, 암성 악액질 관련 유전자를 네트워크 상에 부여하였다. 약물 타겟과 암성 암액질 관련 단백질의 최단 경로를 분석하여 각 약물들에 대한 점수를 산출하였다. 약물 타겟과 암성 악액질 관련 단백질 간의 최단 경로를 분석할 땐, 가장 가까운 경로 측정 방법과 가장 가까운 경로의 개수를 고려한 측정 방법을 사용하였다. 실험 결과 가장 가까운 경로의 개수를 고려한 측정 방법이 가장 가까운 경로만을 측정하는 방법보다 뛰어남을 확인하였다. 결과적으로 가장 가까운 경로의 개수를 고려하는 방법을 통하여 암성 악액질을 치료할 수 있는 후보 약물들을 발견하였다. 후보 약물들은 암성 암액질에 사용할 수 있는 약물로 재고해 볼 필요가 있다. 본 실험에서 제시한 가장 가까운 경로의 개수를 고려한 측정 방법은 네트워크 상에서 최단 경로를 분석할 때 가장 가까운 경로 측정 방법의 대안이 될 수 있으리라 본다.
