Chapter 1. Development of Novel Pyrrolidine Organocatalysts
A substantial asymmetric catalysis have been developed with proline and its derivatives in the research field of organocatalysis. Proline is particularly interesting due to their chirality, abundance, non-toxicity, inexpensive commercially availability and extensive applications to asymmetric reaction. Economical catalytic process as well as broad range of applications led us to be engaged in its synthetic studies.
The stereoselective synthesis of $\alpha$ -alkylated-D-proline catalysts 20a, 20b and cis-fused bicyclic pyrrolidine 21 are described. The enantioselective quaternary carbon centers of 20a, 20b were installed by desymmetrization developed in our group. Pyrrolidine ring was formed by ring-closing metathesis. After hydrogenolysis, the completed enantioselective synthesis of $\alpha$ -alkylated-D-proline catalyst was achieved. The synthesis of bicyclic pyrrolidine 21 commenced with D-manitol 69. Tetramethanesulfonate 78 was exposed to benzylamine to deliver the bicyclic pyrrolidine framework. The dicarboxylic acid 21 was prepared from diol 66.
These organocatalysts were explored for asymmetric aldol reaction, intramolecular Michael reaction and alkylation of aldehyde under various conditions, respectively.
Chapter 2. Stereocontrolled Synthesis of the C1-C11 Fragment of Arenaric Acid
Arenaric acid 85a was produced by the Streptomyces sp. (isolate No. CNH-248) which was originally isolated from shallow sandy sediments of an estuary near Daheny beach in the north of San Diego. Its structure was determined by various NMR techniques and comparison with well-defined similar compounds. In addition, the absolute configuration was elucidated based on modified Mosher’s method. Its complex and unique structure was expected to attribute the structural particularity of many other polyether natural products. The polycyclic back-bond and a terminal carboxyl group play an important role in the formation of oxygen-rich internal cavity to interact with metal cation.
Although its family, K41-A 95 and oxolonomycin 96, possess antibacterial and potent antimalarial activity, the total syntheses of these structural and biologically interesting compounds have not been reported yet. To achieve the enantiodivergent total synthesis of Arenaric acid 94a, stereocontrolled synthesis of the C1-C11 fragment has been developed. Desymmetrization of triol 134 and Sharpless asymmetric epoxidation of 106 have been employed to install the enantioselective quaternary carbon center C6. Subsequent Roush allylation, Evans aldol reaction, acid-catalyzed lactone formation and insertion of enolate formed the desired C1-C11 fragment of arenaric acid.
Chapter 3. Formal Total Synthesis of (+)-Dihydromayurone
The tricyclic sesquiterpene thujopsene 230 was originally isolated from the wood oil of the Japanese Hiba tree and has been found in many confiers aontaining the natural order Cupressaceae. The stereostructure of thujopsene 230 was determined by Norin and co-workers which was soon confirmed by the total synthesis by Dauben and Aschcraft. Especially, dihydromayurone 231 has been regarded as a key intermediate in total synthesis of thujopsene 230. These are very attractive and challenging targets due to the structure composed of tricycle [5.4.0.0] undecane framework including a cyclopropane ring, in particular the presence of three contiguous quaternary carbon atoms. To approach the synthesis of these terpenoids, we have developed the enantioselective desymmetrization and adopt this protocol to total synthesis of dihydromayurone.
(+)-Dihydromayurone 231 would be attained by rhodium-catalyzed cyclization of diazo ketone 239 prepared from 247 as a key intermediate. The terminal olefin was secured by Peterson olefination. Introduction of vinyl group followed by ring closing metathesis provided cyclohexene 264. Enantioselective quarternary carbon center was installed by desymmetrization of diol 275-277 in the presence of Pybox (278)- $CuCl_2$ complex.
In the second approach, the synthesis commenced with dihydroxy methylation of cyclohexenone 354. The key intermediate 247 was prepared from 402 via hydrogenolysis and olefinations. Enantioselective desymmetrization of several cyclohexenes was developed to introduce all carbon quarternary center. Especially, desymmetrization was achieved by monobenzoylation of diol 372 to provide the highly enantioselective 394 as a starting chiral building block for (+)-Dihydromayurone 231.
1. 피롤리딘 유기촉매의 개발
N-Cbz 보호화된 세리놀 유도체 52 의 비대칭화 반응을 통하여 키랄 사급탄소를 함유하는 피롤리딘 유기촉매를 합성하였고, D-마니톨을 출발물질로 하여 cis-이중고리 피롤리딘 유도체를 입체선택적으로 합성하였다. 높은 입체선택성을 가지는 20a 와 20b 는 각각 총 15 스텝 22% 의 수득률, 총 스텝 % 의 수득률로 합성하였다. 비스옥사졸린- $CuCl_2$ 촉매 53 을 사용하여 비대칭화 반응을 수행하였고 재결정을 통하여 54a 와 54b 의 키랄 사급탄소를 각각 95% ee, 98% ee 로 도입하였다. 이중고리 구조를 가지는 피롤리딘 유도체 21 의 합성은 벤질리덴 형성, 벤질화 반응, 설폰화 반응, 벤질아민의 치환을 통해서 이루어진다. 마지막으로 에스터의 도입과 수소화 반응을 통하여 피롤리딘 21 을 총 9 스텝, 2% 의 수득률로 합성하였다.
합성을 통해 얻은 키랄 유기촉매 20a, 20b 와 66 을 입체선택적 알돌 반응, 분자내 마이클 반응과 알데하이드의 $\alpha$ -알킬화 반응에 사용하였다. 다양한 조건에서 반응을 수행한 결과 유기촉매로서 사용이 가능함을 확인할 수 있었다. 이외에도 디엘스-알더 반응, 만니히 반응, 아미노옥실화 반응, 카보닐 화합물의 4\alpha$ -작용기화 반응과 연속적인 도미노 반응 등에 촉매로서의 잠재적인 가치를 지닐 것으로 기대된다.
2. 아리나르산 C1-C11 의 입체선택적 합성
아리나르산 94a 는 5개의 에테르고리를 포함하는 천연물로 향균성과 말라리아 치료제의 효능을 가지고 있다. 아리나르산의 합성은 98a 와 99 두 부분으로 나누어서 진행된다. 98a 는 C1-C11 탄소를 포함하며 8 개의 입체 중심을 가지고 있다. 99 는 C12-C30 탄소를 포함하며 11 개의 입체 중심을 갖는다.
본 연구에서는 아리나르산 C1-C11 부분의 입체선택적인 합성을 두 가지 방법으로 수행하였다.
우선 입체선택적인 샤플리스 에폭시화 반응을 통하여 111 을 얻었다. C6 와 C7 입체 중심은 산 촉매 조건에서 에폭시 열림 반응으로 도입하였다. C4 와 C5 입체 중심은 에반스 알돌 반응을 통해 성공적으로 도입하였고 C9 입체 중심은 브라운 알릴화 반응으로 얻었다. 두 번째 합성법에서는 트라이올 134 의 거울상 비대칭화 반응을 통해 C6 키랄 중심을 성공적으로 도입하였다. 라우쉬 알릴화 반응으로 C7 입체 중심을 생성하였고 에반스 알돌 반응을 통해 C4 와 C5 입체 중심을 도입하였다. 마지막으로 엔올레이트의 첨가 반응과 하이드로지놀리시스를 통하여 C2 와 C3 입체 중심을 도입하였다.
이렇게 합성한 아리나르산 C1-C11 부분은 나머지 부분과의 커플링 반응을 통해 전합성을 완성시킬 수 있을 것으로 기대된다.
3. (+)-다이하이드로마이우론의 전합성
다이하이드로마이우론 231 은 사이클로프로판 고리를 포함한 3개의 고리로 이루어져 있으며 사급 탄소를 가지고 있는 천연물로써 매우 매력적인 합성 대상으로 여겨진다. 또한 다이하이드로마이우론은 주좁신 230 의 전합성의 중요한 중간체이기도 하다. 본 연구를 통해 다이하이드로마이우론의 전합성을 성공적으로 수행하였다.
우선 비스옥사졸린(278)-구리 촉매 조건에서 다이올 275-277 의 거울상 비대칭화 반응을 통하여 사급탄소를 성공적으로 도입하였다. 고리 닫힘 반응, 산화 반응과 올레핀화 반응을 통하여 263 을 얻었다. 또한 하이드로지놀리시스와 올레핀화 반응으로 기존에 알려진 중간체 247 을 효율적으로 합성하였고, 이를 통해 다이하이드로마이우론의 전합성을 완성할 수 있다.
두 번째 합성법 개발을 위해, 육각 고리를 포함하는 다양한 1,3-다이올의 거울상 비대칭화 반응을 연구하였다. 그 결과, 다이하이드로마이우론 전합성의 출발 물질로 사용할 수 있는 394 를 입체선택적으로 얻었다. 탈수 반응, 수소화 반응, 산화 반응과 올레핀화 반응 등을 통해 알려진 중간체 281 을 성공적으로 얻음으로써 몇 단계 반응을 거치면 다이하이드로마이우론을 합성할 수 있다.
또한 본 연구를 통해 개발된 육각 고리를 포함하는 다이올의 비대칭화 반응은 앞으로도 다양한 천연물의 합성에 응용될 것으로 기대된다.
