14-3-3 family proteins regulate multiple signaling pathways. Understanding biological functions of 14-3-3 proteins has been limited by the functional redundancy of conserved isotypes. Here, we provide evidence that 14-3-3 proteins regulate two interacting components of Tor signaling in Drosophila, Translationally controlled tumor protein (Tctp) and Rheb GTPase. Single knockdown of $14-3-3 \varepsilon$ or $14-3-3 \zeta$ isoform does not show obvious defects in organ development but causes synergistic genetic interaction with Tctp and Rheb to impair tissue growth. 14-3-3 proteins physically interact with Tctp and Rheb. Knockdown of both 14-3-3 isoforms abolishes the binding between Tctp and Rheb, disrupting organ development. Depletion of 14-3-3s also reduces the level of phosphorylated S6 kinase, phosphorylated Thor/4E-BP and cyclin E (CycE). Growth defects from knockdown of 14-3-3 and Tctp are suppressed by CycE overexpression. This study suggests a novel mechanism of Tor regulation mediated by 14-3-3-dependent regulation of Tctp and Rheb.
14-3-3 단백질들은 여러 신호전달 체계를 조절한다. 14-3-3 단백질들은 여러 개의 동종형 형태로 중복되어있기 때문에 그 동안 14-3-3의 생물학적 기능을 알아내는 데 한계가 있어왔다. 이 논문은 14-3-3 단백질이 초파리의 토르 신호의 활성화를 위해 Tctp (Translationally controlled tumor protein)와 Rheb GTP가수분해효소 단백질의 상호작용을 조절한다는 사실을 밝혔다. $14-3-3 \varepsilon$ 혹은 $14-3-3\zeta$ 유전자의 발현을 각각 줄일 경우 뚜렷한 기관 발달 결함을 보이지 않았다. 하지만, Tctp와 Rheb과의 기능이 부분적으로 손상 받은 초파리에서는 14-3-3 두 유전자 중 한 개의 발현만 억제되어도 기관 성장에 심각한 문제가 생기는 상승효과를 보여주었다. 14-3-3 단백질은 Tctp와 Rheb 단백질과 물리적 결합을 한다. 14-3-3 두 유전자의 발현을 동시에 억제하면 Tctp와 Rheb 간의 결합이 차단되고 이는 결국 기관 발달을 방해하는 효과를 일으켰다. 또한, 14-3-3 유전자의 감소는 인산화 된 S6 인산화효소, 인산화 된 Thor/4E-BP, 그리고 Cyclin E의 양을 줄였다. 14-3-3와 Tctp 유전자들의 감소로 생긴 성장 결함은 CycE의 과발현으로 억제되었다. 이 연구는 Tctp, Rheb, 그리고 14-3-3 간의 상호작용에 의해 조절되는 토르 신호의 새로운 원리를 제안한다.
