Colorectal cancer arises from the accumulation of genetic mutations that induce dysfunction of intracellular signaling. However, the underlying mechanism of colorectal tumorigenesis driven by genetic mutations remains yet to be elucidated. To investigate colorectal tumorigenesis at a system-level, we have reconstructed a large-scale Boolean network model of the human signaling network by integrating previous experimental results on canonical signaling pathways related to proliferation, metastasis, and apoptosis. Throughout an extensive simulation analysis of the attractor landscape of the signaling network model, we found that the attractor landscape changes its shape by expanding the basin of attractors for abnormal proliferation and metastasis along with the accumulation of driver mutations. A further hypothetical study shows that restoration of a normal phenotype might be possible by reversely controlling the attractor landscape. Interestingly, the targets of approved anti-cancer drugs were highly enriched in the identified molecular targets for the reverse control. Our results show that the dynamical analysis of a signaling network based on attractor landscape is useful in acquiring a system-level understanding of tumorigenesis and developing a new therapeutic strategy
대장암은 유전체 돌연변이의 축적에 의해서 유도되는 세포 내 신호전달의 고장에 의해서 발생된다고 알려져 있다. 그러나, 유전체 돌연변이에 의해서 진행되는 대장암 발병과정의 근본적인 메커니즘은 아직 많이 연구되지 않았다. 본 연구에서는 대장암의 발병과정을 시스템차원에서 분석하기 위하여, 세포 증식, 전이 및 사멸과 관련된 신호전달경로정보를 수집하여 대규모 인체신호전달네트워크와 불리언 네트워크 모델을 구축하였다. 구축된 네트워크 모델을 기반으로 상태끌개지형 분석을 수행한 결과, 암의 악성화를 유도한다고 알려져 있는 핵심 돌연변이의 축적에 의해 비정상적인 세포 증식과 전이를 나타내는 끌개 유역의 크기가 증가되는 것을 발견하였다. 다음으로, 돌연변이의 축적에 의해 변형된 상태끌개지형의 가역 제어를 통해 대장암의 악성화 역전을 유도하는 기초연구를 수행하였고, 흥미롭게도 악성화 역전을 위해 발굴된 후보 단백질이 기존에 밝혀진 항암 치료제의 표적 단백질과 통계적으로 밀접한 관련이 있는 것을 발견하였다. 상태끌개 지형 분석에 기반한 인체신호전달 네트워크의 동역학 분석을 통해 대장암의 암화과정을 시스템차원에서 이해하고, 암을 극복하기 위해 효과적인 치료 전략을 제시할 수 있을 것으로 기대한다.
