Over the last few decades, remarkable progress has been made in cancer research and cancer treatment. More recently, cancer research has been even more accelerated by development of state-of-the-art experimental technologies including massively parallel sequencing technology and the importance of understanding the diversity of cancer is emerged rapidly. One of the biggest challenges for realizing precision medicine for cancer is understanding how different molecular landscapes of cancer lead to different responses to anticancer drugs.
Many studies have analyzed the comprehensive anticancer drug-response profiles and genomic profiles of cancer cell lines to identify the relationship between the anticancer drug response and genomic alterations. However, few studies have focused on interpreting these profiles with a network perspective.
In this work, we analyzed genomic alterations in cancer cell lines by considering which interac- tions in the signaling pathway are perturbed by genomic variations. With our interaction-centric approach, we identified drug response associated(DRA) interactions for 80 drugs including novel DRA interactions for two drugs (afatinib and ixabepilone) for which no gene-centric association could be found. The DRA interactions were feasible to interpret as further research as the genes consisting the identified DRA interactions were more enriched with known chemrsensi- tivity related genes and drug targets than the genes identified by gene-centric approaches. The identified DRA interactions were validated with other cancer pharmacogenomic data.
When we compared the performance of classifiers for predicting the responses to 164 drugs, the classifiers trained with interaction-centric features outperformed the classifiers trained with gene-centric features, despite the smaller number of features.
By incorporating the interaction information from the signaling pathways, we revealed asso- ciations between genomic alterations and drug responses that could be missed when using a gene-centric approach and showed that the interaction-centric information can be useful for predicting anti-cancer drug sensitivity of a cancer cell.
최근수십년간의암연구의결과암의분자생물학적다양성및진화가능성에의해암치료가기존의 단편적 치료방법으로는 불완전하다는 것이 보고되었다. 따라서, 암세포의 서로 다른 분자생물학적 양상과 항암제 반응과의 연관관계를 밝혀내는 연구를 기반으로 한 정밀 의료가 필수적이다.
지금까지 암세포의 유전 변이 양상과 항암제 반응에 대한 연관관계를 밝혀내고자 하는 대형 연 구들이 진행되어왔지만, 아직 밝혀지지 않은 부분들이 많이 존재한다. 그 이유 중 하나로, 기존 연구들의 대부분은 단일 유전자를 중심으로 유전변이 양상을 분석하는 연구를 수행한 것을 들 수 있다. 이에, 본 연구에서는 신호전달경로에 대한 정보를 통합하여 분석하는 경우 다양한 유전변이 양상이 세포의 기능에 미치는 영향에 대한 총체적인 분석이 가능하므로 기존에 찾지 못한 유전변이 양상과 항암제의 연관성을 발견할 수 있을 것으로 가정하고 신호전달 경로 중심의 항암제 연관성 탐색을 수행하였다.
본 연구에서는 신호전달경로를 구성하는 각 단백질 및 화합물의 상호작용들의 암세포의 유전변 이 양상에 따른 변화를 분석하여 단백질 및 화합물 간의 상호작용들과 항암제 반응과의 연관성을 탐색하였으며, 제안하는 방법을 통해 80개의 약물에 대한 상호작용과 항암제 반응과의 연관성을 밝혀내었다. 특히, afatinib과 ixabepilone의 경우 기존 방법으로는 약물 반응 연관성을 찾을 수 없었지만 본 방법을 통해 각 약물 반응과 연관된 상호작용을 확인할 수 있었으며, 통계적 분석을 통해 상호작용을 중심으로 밝혀낸 결과들이 약물 반응과 더 관련되어있거나 약물 반응 관점으로 해석하기 용이하다는 것을 보였다. 또한, 상호작용들의 억제 양상들을 변수로 사용하여 약물 반응 예측 모델을 학습하였고 이 약물 반응 예측 모델의 성능이 기존 유전자 중심의 방법을 통해 학습된 모델의 성능보다 뛰어난 것을 확인하였다.
결과적으로, 본 연구를 통해 신호전달경로의 상호작용 정보를 통합하여 활용함으로써, 기존의 유 전자 중심의 방법으로는 간과할 수 있는 항암제 반응과 유전변이 양상과의 연관성을 효과적으로 확인할 수 있음을 보였다. 상호작용 중심의 분석이 유전자 중심 분석의 단점을 보완할 수 있으므로 향후 상호작용 중심의 분석 방법이 유전자 중심의 분석 방법을 비롯한 다양한 관점의 분석 기법들과 결합하는 방식으로 더욱 포괄적인 항암제 반응 예측에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
