Autism spectrum disorder (ASD) is a pervasive developmental disorder characterized by impaired social interaction and communication, and repetitive behaviors and restricted interests. ASD has a strong genetic component and etiologically heterogeneous with various genetic determinants. Shank2 is a multi-domain scaffolding protein and signaling adaptor enriched at excitatory neuronal synapses, and mutations in the human SHANK2 gene have recently been associated with ASD and intellectual disability. Although ASD associated genes are increasingly identified and studied using various approaches, further efforts are required to delineate important causal mechanisms with the potential for therapeutic application. Here I show that Shank2-mutant ($Shank2^{-/-}$) mice carrying a mutation identical to the ASD-associated microdeletion in the human SHANK2 gene exhibit ASD-like behaviors including impaired social interaction, abrogated social communication, and repetitive jumping. These mice show a marked decrease in N-methyl-D-aspartate glutamate receptor (NMDAR) function. Treatment of $Shank2^{-/-}$ mice with a positive allosteric modulator of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5), which enhances NMDAR function via mGluR5 activation, improves social interaction and normalizes NMDAR function. Moreover, direct stimulation of NMDARs with D-cycloserine, a partial agonist of NMDARs, yields similar results. These results suggest reduced NMDAR function may contribute to the development of ASD-like phenotypes in $Shank2^{-/-}$ mice, and mGluR modulation of NMDARs offers a potential strategy to treat ASD.
자폐증은 사회성 장애, 언어 및 의사소통의 장애, 특정행동을 반복하는 상동증을 주요 증상으로 하는 전반적 발달장애 중 하나이다. 자폐증은 유전적 신경질환으로 자폐증을 야기하는 수많은 돌연변이들이 발견된 바 있다. 이들 자폐증 원인 유전자 중 하나가 시냅스 골격 단백질인 Shank2로, Shank2는 흥분성 시냅스의 후시냅스에 존재하며 시냅스의 형성 및 기능에 중요한 역할을 수행하는 단백질이다. 자폐증 환자에서 보고된 다양한 돌연변이 중, Shank2의 PDZ 도메인에 프레임시프트 돌연변이가 발생할 경우 자폐증이나 정신 지체가 나타난다는 사실이 보고된 바 있다. 이번 연구에서는 이와 동일한 돌연변이를 가진 생쥐 모델을 만들어, 이를 자폐증에 대한 동물 모델로 사용할 수 있는지 여부를 확인했으며, 나아가 이 생쥐의 자폐증 발병 기전을 밝힘으로써 새로운 치료 가능성을 제시했다. 일련의 행동 실험 결과, Shank2 결손 생쥐는 자폐증 환자에서 관찰되는 사회성 결핍 및 의사소통 장애, 그리고 반복적 도약 행동을 보였다. 이와 함께 Shank2 결손 생쥐는 Shank2와 상호 작용하는 다양한 분자와 신호전달체계 중 NMDA 수용체의 기능에 문제를 보였다. Shank2 결손 생쥐의 자폐증 유사 증상의 기전이 NMDA 수용체의 기능 이상에 인한 것인지 확인하기 위해 mGluR 신호 전달을 촉진시킴으로써 NMDA 수용체 기능 이상을 회복시키는 약물인 CDPPB를 처리한 후 행동 실험을 진행했다. CDPPB 처리 결과, Shank2 결손 생쥐의 사회성 결핍이 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 이와 함께 직접적으로 NMDA 수용체를 활성화시키는 약물인 D-cycloserine을 처리했으며, 이 때에도 Shank2 결손 생쥐의 사회성 결핍이 일부 회복되는 현상을 확인했다. 본 연구는 Shank2 결손 생쥐가 자폐증 모델 동물로 기능할 수 있다는 사실을 확인했고, 이 발병 기전에 NMDA 수용체의 기능 이상이 있으며, 이를 회복시킬 경우 자폐증의 사회적 상호작용의 이상 증상을 회복시킬 수 있음을 보였다.
