Colorectal cancer (CRC) is the third most common cause of cancer-related death in developed countries. Over the past several decades, biologists have made great strides in better understanding the molecular basis of colorectal neoplasia. However, there is still no effective systematic therapy for CRC progression. To find the most effective treatment to block the progression of CRC, we have constructed the signaling network that integrates CRC-specific key pathways. It contains 28 key genes and 44 interactions with two types of inputs: DNA damage and a set of growth factor signals. Indeed, several signaling pathways are highly intertwined in the colorectal cancer: Wnt, TGF- $\beta$, PI3K, EGFR and apoptotic pathway. It is also widely accepted that colorectal tumorigenesis involves a multistep process in a series of sequential mutations of specific oncogenes (K-Ras, PIK3CA, APC and $\beta$ -Catenin) and tumor-suppressor genes (TP53 and SMAD4). Based on these understandings, we have performed state space analysis to investigate how the stepwise alteration of CRC specific genes affects colorectal tumorigenesis in the aspect of attractor landscape. Our study reveals that “gene-set” biomarkers for CRC can be identified by state space analysis. This study provides us with a general framework that can help discover potential drug targets for the effective combination therapy.
대장암은 세계에서 세 번째로 높은 암과 관련된 사망률을 보이며 주로 선진국에서 많이 발생한다.
본 연구에서는 대장암에 관련된 특정 유전자로 잘 알려진 APC, $\beta$ -catenin, KRas, p53, Smad4를 포함한 신호 전달 경로인 Wnt, TGF- $\beta$, EGFR, PI3K, 세포 사멸 경로, 세포 주기 경로를 통합하여 대장암 신호 전달 네트워크를 총체적으로 집대성하였다. 이 네트워크는 대장암 관련 주요 유전자 28개와 유전자 사이에서 일어나는 44개의 상호 작용을 바탕으로 구성되어 있다. 여러 선행 연구를 통하여 대장암에 관련된 특정 유전자들의 순차적인 돌연변이로 인하여 이에 대한 영향이 축적되어 대장암 암화 과정이 진행된다는 점이 잘 알려져 있다. 본 연구에서는 이진 네트워크 모의 실험을 새롭게 통합한 대장암 신호 전달 경로에 적용하여 상태공간 관점에서 각 유전자의 돌연변이가 어떠한 방식으로 영향을 미쳐 결국 세포의 운명을 다르게 결정짓는지 확인하였다. 정상적인 상태에서부터 출발하여 DC 녹아웃, KRas 과발현, PIK3CA 과발현, p53 녹아웃, Smad4 녹아웃을 누적하여 행하면서 충분한 시간이 흘렀을 때, 어떠한 상태에 머무는가, 그리고 그 상태의 변화 과정에 초점을 맞추어 살펴보았다. 순차적으로 돌연변이가 발생하면서 대장암의 네트워크 동역학적 특성이 와해되고, 결국 세포 운명의 측면으로 보았을 때, DNA 대미지가 들어오는 상황에서 정상적으로 세포 사멸이 발생하지 않고, 오히려 세포 증식의 방향으로 가는 비정상적인 운명에 도달함을 확인하였다. 주요 성분 분석법을 통해 살펴본 결과, 암화 단계 중, p53에 돌연변이가 일어날 때 가장 치명적인 결함이 발생하였다. 또한, 본 연구에서는 최종 돌연변이 단계에서 나타나는 끌개를 ‘대장암 끌개’라 명명하였고, 이러한 암 끌개들이 대장암의 암화 발생 단계뿐만 아니라, 정상적인 상태에서도 나타나는 것을 확인하였다. 이러한 대장암 끌개에 해당하는 끌림 영역을 ‘암화 가능 유전자 집합’이라 명명하였고, 이 집합의 비율이 암화 과정이 진행됨에 따라 증가함을 알 수 있었다. 이에 해당하는 347,392개의 상태를 얻어내었고, 이를 바탕으로 대장암에 관련된 새로운 유전자 집합 개념의 바이오마커를 제안할 수 있었다. 향후 대장암에 걸릴 수 있는 위험군에 속하는 사람들을 판별할 수 있으며, 이러한 체계를 바탕으로 새로운 약물 치료법을 제안할 수 있을 것이라 기대한다.
