Intratumor heterogeneity is one of the well-known factors that make tumor treatment hard. Heterogeneous tumor cell populations have different responses to same stimuli. This trait of intratumor heterogeneity enable the tumor population to acquire resistance to drug and/or to recur. Until now, there is insufficient treatment strategy research for overcoming intratumor heterogeneity. We have employed a systems biological approach to find optimal drug combination against heterogeneous tumor population.
We have modified a Fumia’s colon cell network model based on Boolean logic. Modified network model is validated by many relevant experimental evidences. We construct 3 colorectal cancer network model using proper data which reflect genetic differences between heterogeneous colorectal cancer populations. Drug efficacy and toxicity is calculated by systematic node perturbation analysis. The optimal drug combination for each tumor subpopulation and whole tumor population is found by multi-objective optimalization method.
We see 3 tumor subpopulation have different cell responses under various environmental input. No single drug is effective to all subpopulation and different drug sets are matched to each subpopulation. Most of the drug combination have non-linear effect due to drug interaction. We suggest optimal drug combination sets by multi-objective optimization.
암 조직 내 이질성은 암 치료를 어렵게 하는 잘 알려진 요인 중 하나이다. 이질성을 가진 암 세포 집단은 동일한 자극에 대해 다른 반응을 보인다. 이는 약물에 대한 암의 내성이나 암의 재발을 가능하게 하는 특징이다. 현재까지 암 조직 내 이질성 극복을 위한 치료 전략 연구가 많이 진행되어 있지 않다. 그렇기에 본 연구에서는 이질성을 가진 암 집단에 대한 최적의 약물 조합을 시스템 생물학적 접근법으로 찾고자 한다.
Fumia의 불리안 대장 세포 모델을 수정하고, 여러 생물학적 근거로 입증하였다. 이 모델에 이질성을 가진 대장암 세포의 유전적 차이를 반영한 3개의 대장암 네트워크 모델을 구축하였다. 노드 섭동 분석을 통해 약물의 효능과 독성을 계산하고, 다목적 최적화 기법을 이용해서 각 부분집단과 암 전체 집단에 대한 최적의 약물 조합을 찾았다.
3개의 암 부분집단은 여러 환경 입력 신호에 대해 서로 다른 반응을 보인다. 노드 섭동 분석 결과, 모든 암 부분집단에 효과가 있는 단일 약물은 없었으며, 각 부분집단에 맞는 단일 약물이나 약물 조합은 서로 다르다. 대부분의 약물 조합의 결과는 약물 상호작용 때문에 비선형적이다. 최종적으로 우리는 다목적 최적화 기법을 활용하여 최적의 약물 조합을 제시한다.
