Chromenone derivatives have been extensively investigated in the area of medicinal chemistry, material chemistry and biochemistry. Although many strategies for the synthesis of the chromenone derivatives have been established, the scope of reactions has been somewhat limited due to the harsh conditions, prefunction-alization, poor substituent tolerance, or low chemical yield. In this context, developing efficient methods for the synthesis of this derivatives via C-H activation is highly desirable in terms of efficiency and practicality. Inspired by the recent advances in this area, we have developed the general and atom-economical synthesis of chromenone derivatives for the efficient identification of biologically active compounds.
Part 1. Development of Palladium Catalyzed C-C Bond Forming Reactions for the Synthesis of Fluorescent Coumarin Derivatives
Coumarins constitute a major class of naturally occurring compounds and privileged medicinal scaffolds that exhibit a broad range of biological and pharmaceutical properties, including anti-HIV, anti-tumor, anti-hypertension, anti-arrhythmia, anti-inflammatory, anti-osteoporosis, anti-septic, analgesic and anti-coagulant activities. Coumarins are also most important class of fluorophores, and they have been extensive-ly investigated as powerful tools for biological applications, especially for live cell imaging.
Although many strategies for the synthesis of the coumarin derivatives have been developed, the scope of such condensation reactions has been somewhat limited due to the harsh conditions, multistep synthesis, poor substituent tolerance, or low chemical yield, and therefore, the synthesis of some derivatives continues to pose a challenge. In this regard, developing alternative efficient methods for the construction of this struc-tural motif is a topic of immense importance. The direct functionalization of C-H bond is an exceedingly valuable process in the context of contemporary organic synthesis. In particular, direct (hetero)arylation and alkenylation of heteroarenes using transition-metal catalysts has found widespread use in synthesis for the construction of complex frameworks. Inspired by the recent advances in this area, we have developed the general and atom-economical synthesis of fluorescent coumarin derivatives for the efficient identification of biologically active compounds.
Part 2. Development of Transition Metal Catalyzed C-C Bond Forming Reactions for the Synthesis of Flavones
Flavones, known as 2-phenylchromones, are abundant in numerous naturally occurring products and have been shown to display a variety of biological activities. As a consequence, synthetic approaches to flavone skeletons through efficient bond formation have been extensively investigated, and a number of classical synthetic approaches to this family of compounds have been developed. Despite these advances, most methods suffer from the drawbacks of multiple steps, harsh reaction conditions or toxic CO gas. In view of high synthetic utility, the most straightforward method for synthesizing flavones or 2-arylchromone deriva-tives would involve the oxidative cross-coupling of chromones with simple arenes via a double C-H bond functionalization. we have developed the first example of a C2-regiocontrolled C-H functionalization of chromones that enables facile oxidative cross-coupling reactions with unactivated arene components. Addi-tionally, we also developed the Ru(II) catalyzed alkenylation of flavone by utilizing the carbonyl moiety as directing group for further functionalization of these derivatives.
Part 3. Development of Rhodium(III)-Catalyzed Direct C-H Phosphorylation of Arenes
Arylphosphonates and their derivatives have been extensively investigated in the area of medicinal chemis-try, material chemistry, catalysis and ligand. Despite the importance of this derivatives, direct C-P bonds for-mation via directed C-H activation is quite challenging because of the strong coordination ability of phos-phrous reagent to transition metals. Although, several groups improved the efficiency in direct C-H phos-phorylation, these methods still suffered from limited substrate scope and functional group tolerance. In this regard, further development of efficient C-H phosphorylation reactions using other transition metal catalysis is highly desirable to expand the scope and utility of this synthetically valuable transformations. In this con-text, we were particularly interested in the use of Cp*Rh(III) catalysts for directed phosphorylation of aro-matic C-H bonds due to its high activity, selectivity, broad substrate scope, mild reaction conditions and functional group tolerance. We developed the first example of Cp*Rh(III)-catalyzed C-P bond formation reaction with α-hydroxylalkylphosphonate. Significantly, many different directing groups (oxime, pyridine, anilide, amide, imine) can be applied in this new C-H phosphorylation reaction, and the C-H phosphorylation is suitable for functionalization of bioactive complex molecules that would be challenging with other transi-tion metal catalysts.
큐마린과 크로몬을 골격으로 가지는 많은 유도체들은 생리활성을 나타내는 것으로 잘 알려져 있으며, 또한 약물로도 널리 사용되고 있다. 하지만 이러한 중요성에도 불구하고 효율적인 합성방법은 아직 개발되지 않았고, 생리활성 물질 개발을 위한 구조활성관계(SAR, Struc-ture-Activity Relationships) 를 연구하는데 어려움이 있는 상황이다. 따라서 효과적인 유도체 합성을 위해 최근 주목받고 있는 전이금속을 촉매로 이용하여 위치 선택적인 탄소-수소 결합 활성화 반응을 통해 큐마린과 크로몬 골격에 탄소-탄소, 탄소-인 결합형성 반응을 개발하고자 하였다.
Part 1. 팔라듐 촉매 하에서 탄소-탄소 결합 형성을 통한 큐마린 유도체의 합성에 관한 연구
큐마린 유도체는 천연물에 널리 존재하고 있으며, 많은 유도체들이 항고혈압, 항염증, 항종양, 해열, 진통, 항응고 등의 유용한 생리 활성을 가지는 것으로 잘 알려져 있다. 또한 의약화학분야에서 중요한 골격으로 많은 연구가 진행되고 있으며, 뛰어난 형광성으로 인해 세포이미징, 염료, 센서 등으로 폭넓게 사용되고 있다.
이러한 중요성 때문에 많은 합성방법들이 개발되었지만, 기존의 방법들은 높은 반응 온도를 요하거나 합성 과정이 길고, 수율이 낮은 문제점이 있었다. 이러한 문제점 때문에, 생리활성 물질 개발을 위한 구조활성관계 (SAR, Structure-Activity Relationships) 를 연구하는데 어려움이 있었다. 이러한 문제점을 극복하고자 최근 각광받고 있는 전이금속 촉매를 이용한 탄소-수소 결합 활성화를 통해 효율적인 반응을 개발하고자 하였다. 헤테로 고리 화합물에 대해 뛰어난 반응성을 나타내는 팔라듐을 촉매로 이용하여 연구를 진행하였고, 큐마린의 전자적인 특성을 이용하여 3번과 4번 위치에 선택적인 방법으로 이중결합과 아릴 그룹을 성공적으로 도입할 수 있었다. 또한 벤조옥사졸과 같은 헤테로 고리 화합물의 탄소-수소 결합을 활성화 하여 큐마린의 3번 위치에 도입할 수 있었다. 이렇게 합성한 큐마린 유도체들의 형광 수율과 파장들을 측정하였고, 암과 관련된 여러 키나아제에 대해 활성을 테스트하였다.
Part 2. 전이금속 촉매 하에서 탄소-탄소 결합 형성을 통한 플라본 유도체의 합성에 관한 연구
크로몬의 2 번 위치에 아릴 그룹이 붙은 플라본 유도체는 천연물에 널리 존재하고 있으며, 유용한 생리 활성을 가지는 것으로 잘 알려져있다. 또한 우리는 컴퓨터 계산을 통하여 플라본 골격을 가지고 있는 생리활성 물질을 도출하였고, 이에 따라 효율적인 합성법 개발이 필요하였다. 하지만 플라본 유도체를 합성하는 고전적인 고리화 반응 등은 합성 과정이 길어서, 다양한 유도체를 만들기 어려운 문제점이 있었다. 이러한 문제점을 극복하고자, 가장 효과적인 방법인 크로몬 골격에 벤젠을 이용하여 아릴 그룹을 도입하는 연구를 수행하였다. 팔라듐을 촉매로 이용하여 크로몬과 벤젠의 탄소-수소 결합을 활성화하여, 크로몬의 2번 위치에 선택적으로 아릴 그룹을 도입할 수 있었다. 개발한 합성 방법을 이용하여 생리활성을 나타내는 크라이신(Chrysin) 등 다양한 플라본 유도체를 합성할 수 있었다. 또한 다양한 플라본 유도체를 합성하기 위하여, 루테늄 촉매 하에서 카보닐 그룹을 지향성기로 이용하여 5번 위치에 선택적으로 이중 결합을 도입하는 반응을 개발하였다.
Part 3. 로듐 촉매를 이용한 탄소-인 결합형성 반응 개발에 관한 연구
인을 포함하고 있는 아릴 유도체는 의약화학, 재료화학, 촉매-리간드화학에서 폭넓게 사용되고 있으며 많은 연구가 진행되고 있다. 하지만 인의 경우 전이금속 촉매에 강하게 배위하여 활성을 떨어뜨리는 것으로 잘 알려져 있기 때문에, 전이금속을 이용한 탄소-인 결합 형성은 매우 어려운 것으로 알려져있다. 비록 팔라듐 촉매를 이용한 몇 가지 반응들이 개발되었지만, 이러한 반응들은 기질의 범위가 제한적이기 때문에 구조활성관계 (SAR, Structure-Activity Rela-tionships) 를 연구하는데 어려움이 있다. 이러한 문제를 극복하고자, 뛰어난 선택성과 반응성 가지는 로듐 촉매를 이용하여 다양한 분자에 적용이 가능한 탄소-인 결합형성 반응을 개발하고자 하였다. 로듐 3가 촉매와 은 첨가물을 이용하여 다양한 조건에서 반응성을 조사하였고, 최초로 로듐을 이용한 탄소-인 결합형성 반응을 개발하였다. 개발한 합성 방법은 다양한 지향성기, 작용기에 대해 적용이 가능하였고, 특히 디아제팜(Diazepam), 잘토프로펜(Zaltoprofen) 과 같은 약물에도 적용이 가능하였다.
