Apolipoprotein E (APOE) plays a central role in controlling blood-brain barrier (BBB) permeability and maintaining cerebrovascular integrity. Subcortical vascular demen- tia (SVaD) is a subtype of vascular dementia and is associated with white matter damage, lacunar infarction and BBB breakdown. However, the relationship between APOE defi- ciency and factors associated with SVaD remains elusive. I recently established a mouse model of SVaD reflecting small vessel pathology and cognitive deficit.
Ten to twelve weeks old APOE-deficient mice, or wild type C67BL/6J mice were subjected to chronic cerebral hypoperfusion with bilateral common carotid artery stenosis (BCAS) using microcoils or sham operation. Behavioral performance (locomotion, spatial working memory, and recognition memory), histopathological findings (white matter dam- age, microinfarctions, astrogliosis, and hippocampal neuronal damage), and cerebral micro- circulation (microvascular density and BBB integrity) were investigated.
APOE deficiency in BCAS operated mice shows white matter damage, astrogliosis, hippocampal neuronal loss, BBB breakdown, and impaired locomotion, spatial working memory, and recognition memory. In particular, hippocampal neuronal loss, decreased lo- comotor activitiy, and impaired recognition memory were only observed in the $ApoE^{-/-} BCAS$ mice, but not in either $ApoE^{-/-}$ or BCAS operation alone.
When combined with chronic cerebral hypoperfusion, APOE deficiency enhances cognitive decline, neuronal damage, and small vessel pathology in mice. The current mouse model reflects the phenotypes of human SVaD, including small vessel pathology with hip- pocampal neuronal damage and cognitive impairment thus can be a plausible model for studying SVaD pathophysiology and drug study for it.
아포지단백 E 는 혈뇌장벽 투과도 및 대뇌혈관보전에 중요한 역할을 한다. 피질하혈관성치매는 혈관성치매의 한 아형으로 백질 손상, 소공성 경색 및 혈뇌장벽 파괴를 특징으로 하는 질환이다. 하지만 아포지단백 E 결핍이 피질하혈관성치매의 병태생리에 미치는 영향은 아직 잘 알려지지 않았다. 본 연구에서는 아포지단백 E 결핍이 마우스가 만성 대뇌 관류저하 마우스모델에 미치는 영향을 조사하였다.
10~12 주령의 아포지단백 E 결핍 마우스와 그 대조군인 야생형 C67Bl/6J 마우스에 특수제작된 미세코일을 이용한 양쪽 경동맥 협착 수술과 가짜수술을 시행하였고, 총 네 군으로 나누어 관찰과 분석을 수행하였다. 수술 후 한 달 이후부터 행동실험으로 보행장애, 작업기억, 인식기억 손상여부를 확인하였으며, 생체 내 영상으로 대뇌미세순환 (미세혈관밀도, 혈뇌장벽 투과도)의 손상여부를 조사하였다. 백질손상, 미세뇌경색, 별아교세포활성, 해마신경 손상, 미세혈관밀도는 병리소견으로 확인하였다.
아포지단백 E 결핍 마우스에 양쪽 경동맥 협착 수술을 시행하였을 때, 백질 손상, 별아교세포 활성화, 해마신경 손상, 미세혈관밀도 감소, 혈뇌장벽 손상이 관찰되었고, 행동실험에서는 보행장애, 작업기억 손상, 인식기억 손상이 관찰되었다. 이 중, 해마신경 손상, 보행장애, 인식기억 손상은 아포지단백 E 결핍 마우스에서 양쪽 경동맥 협착수술을 한 경우에만 특징적으로 관찰되었으며, 야생형 마우스에 양쪽 경동맥 협착수술을 하거나, 아포지단백 E 마우스에서 가짜수술을 한 경우에는 관찰되지 않았다.
만성 대뇌 관류저하 마우스모델에 아포지단백 E 의 결핍이 인지기능장애, 신경손상, 소혈관병변을 악화시키는 것으로 확인되었으며, 이 소견은 사람의 피질하혈관성 치매의 중요한 표현형으로 이 모델을 피질하혈관성치매의 마우스모델로 활용할 수 있을 것으로 생각된다. 본 연구에서 확립한 이 마우스모델을 이용하면 기존의 피질하혈관성치매 마우스모델의 한계를 보완할 수 있을것으로 생각되며, 혈관성치매의 병태생리연구나 신약개발연구에 활용할 수 있을것으로 기대된다.
