The ubiquitin-proteasome system is one of the key mechanisms to degrade mis-folded and aggregated proteins. Ubiquitination has been implicated in the regulation of both neuronal development and synaptic plasticity. Dorfin, also known as Rnf19a, is E3 ubiquitin ligase and has been implicated in neurodegenerative diseases such as Amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson’s disease. I here report that Dorfin interacts with PSD-95, an important scaffolding protein at excitatory synapses. $Dorfin^{-/-}$ mice show reduced adult neurogenesis, increased amplitude of miniature excitatory postsynaptic currents, and enhanced long-term potentiation in the hippocampal dentate gyrus. Behaviorally, $Dorfin^{-/-}$ mice show impaired contextual fear conditioning, but normal levels of cued fear conditioning, fear extinction, spatial learning and memory, object recognition memory, spatial working memory, and pattern separation. I also identified several proteins in Dorfin-mutant ($Dorfin^{-/-}$) mice that are less ubiquitinated than those in wild-type mice. These results suggest that Dorfin may regulate adult neurogenesis, synaptic plasticity, and contextual fear memory.
단백질의 유비퀴티네이션은 신경 발생과 기능의 다양한 면에서 중요한 작용을 한다. Dorfin 혹은 Rnf19a로 알려진 E3 연결효소는 근위축성 측색 경화증 및 파킨슨 질환과 연관이 되어 있다고 알려져 있었으나, 그 것의 생체 내 역할은 아직 잘 연구되지 않았다. 나는 Dorfin이 흥분성 후 시냅스의 지지 단백질인 PSD-95와 연결된다는 것을 밝혔다. Dorfin이 제거된 쥐는 해마의 치상회에서의 성인 신경 생성이 줄어들었고, 장기강화작용이 증가하였다. 하지만 CA1 부위에서의 차이는 보이지 않았다. 행동적으로 Dorfin 결손 생쥐는 맥락 관련 공포 기억이 감소되어 있었으나 소리 관련 공포 기억, 공포 제거, 공간 기억 및 학습, 물체 인지 기억, 공간 순간 기억 그리고 패턴 나눔 능력 등은 모두 정상적이었다. Proteomic 방법을 통하여 나는 Dorfin 결손 생쥐의 쥐에서 ubiquitination 정도의 감소가 있던 여러 가지의 단백질을 밝혀내었다. 이러한 결과로 Dorfin이 성인 신경 생성, 시냅스 가소성, 그리고 맥락 관련 공포 기억 등을 조절할 것이라고 말할 수 있다.
