Polypeptide N-acetyl-galactosaminyltransferases (GALNTs) have been shown to play diverse roles in several biological processes, but their function(s) in organ-tropic metastasis remains unknown. Here, we report that GALNT14 potentiates lung-specific metastasis of breast cancer by modulating two important steps during the metastatic process including initiation of metastatic colonies and their subsequent growth into overt metastases. Consistent with this, GALNT14 expression in primary breast tumors is specifically associated with pulmonary relapses in patients. Mechanistic studies suggest that GALNT14 augments metastasis initiation by attenuating bone morphogenetic protein (BMP) signaling in breast cancer cells, allowing them to self-renew against lung-derived BMPs. Furthermore, GALNT14 enables breast cancer cells not only to induce macrophage infiltration but also to exploit macrophage-derived fibroblast growth factors (FGFs) for their aggressive growth in the lung. Finally, we identified KRAS-PI3K-c-JUN signaling as an upstream pathway that accounts for elevated expression of GALNT14 in lung-metastatic breast cancer cells. Collectively, these findings uncovered an unprecedented role of GALNT14 in pulmonary metastasis of breast cancer and elucidated the underlying molecular mechanisms.
표적 단백질의 표면에 O-형 당화를 촉진하는 polypeptide N-acetyl-galactosaminyltransferases (GALNTs) 효소들이 직접적으로 암과 관련이 있다는 사실이 지속적으로 보고되고 있다. 그러나 기관 특이적인 암전이 현상에 있어서 GALNT 효소들이 어떤 역할을 할 것인지에 대해서는 현재까지 잘 알려져 있지 않았다. 따라서 본 연구에서는 유방암이 폐로 전이되는 과정에서 GALNT14 효소가 어떠한 중추적인 역할을 할 것인지에 대해 초점을 맞추어 실험을 진행하였다.
유방암 환자의 임상자료 분석과 면역부전 동물을 이용한 암 전이 모델의 실험 결과 유방암이 뇌, 뼈와 같은 장기가 아닌 폐로 전이되는 과정에서만 GALNT14이 중요한 역할을 수행하고 있음을 알 수 있었다. 즉 폐로 전이가 잘 되는 유방암 세포에서 그 부모세대 암세포 보다 GALNT14 유전자의 발현이 더 높게 나타났으며, 또한 전이 능력이 떨어지는 부모세대 암세포에 GALNT14을 과발현 시킬 경우 폐로의 전이 능력이 증가함을 확인할 수 있었다.
다음으로 이러한 기관 특이적 암전이 현상을 GALNT14이 어떻게 조절할 수 있는지 그 메커니즘을 분자적인 수준에서 알아 보고자 하였다. 실험 결과 GALNT14 은 암전이 과정의 여러 세부 단계 중에서 암세포가 폐에 도달한 후 자가재생 능력을 통해 콜로니를 형성하기 시작하는 단계에 영향을 주고 있음을 확인하였다. 폐 조직에서 생성되는 BMP는 암세포 표면에 존재하는 BMP 수용체에 결합하여 결과적으로 자가재생 능력을 떨어뜨리고 암세포의 생장을 억제하는 기능을 하고 있다. GALNT14은 BMP 수용체의 당화에 영향을 주어 암세포의 BMP 신호전달이 감소되도록 유도하고 결국 암세포의 자가재생 능력을 높이게 되는 것이다.
한편 유방암이 전이된 동물의 폐 조직을 분석하여 GALNT14이 많이 발현하는 암세포의 경우 그 주변에 대식세포와 같은 면역세포들이 많이 분포하는 것을 확인하였다. 이를 근거로 GALNT14과 그 주변의 대식세포 간의 상호작용이 있을 것이라는 예상을 할 수 있었다. 실제로 GALNT14은 암세포 표면의 FGFR1 의 당화를 촉진하여 대식세포로부터 유래한 FGF와의 상호작용을 증가시킴으로써 암세포가 더 잘 자랄 수 있는 환경을 만들고 있음을 알 수 있었다.
마지막으로 폐로의 전이 능력이 향상된 유방암 세포에서 어떻게 GALNT14의 발현이 높아졌는지 알아보기 위해 여러 가지 신호 전달 체계를 조사해 보았다. 그 결과 대표적인 발암 유전자인 KRAS-PI3K-c-JUN 신호 전달 체계를 통해 GALNT14의 발현이 조절되고 있음을 확인하였다.
이러한 결과들을 모두 종합해 보면, 유방암 세포가 폐라는 특정 기관에 도착하여 궁극적으로 전이가 이루어지기 위해서는 그 주변환경 또는 주변의 다른 세포들과의 상호작용을 통해 자신을 재생하고 증식시키는 과정이 필수적이며 이러한 역할을 당화 효소인 GALNT14이 담당하고 있음을 알 수 있었다.
