The survey results from Centers for Disease Control and Prevention represented that more people take multi-ple medications with passing time and older people take more of them than younger people. One conse-quence of the growing use of multiple prescription drugs is the potential for interaction between drugs, which can lead to serious side effects. In practice, critical drug-drug interactions (DDIs) have resulted in the with-drawal of drugs from usage. Therefore, identifying possible DDIs at an early stage of drug development is crucial for the safety of patients and the success of a drug. Food and Drug Administration (FDA) provided a guideline for identifying DDIs. However, the guideline focused on the pharmacokinetic DDIs. In addition, the experimental approaches are hard to experiment too many possible drug pairs. Therefore, the computational approaches are needed to predict DDIs.
Previous computational approaches could be categorized into retrospective approaches and prospec-tive approaches. Retrospective approaches identify known DDIs from literature and FDA Adverse Event Re-porting System. Prospective approaches could predict unknown DDIs by using biology and drug information. The prospective approaches could be categorized into similarity-based methods and mechanism-based methods. The similarity-based methods assume that drugs which have a similar drug property have similar DDIs. The mechanism-based methods use mechanism of action of drugs in molecular level. We focused on mechanism-based methods because the methods could not only predict DDIs but also prevent them. Previ-ous mechanism-based methods have considered only close interference by measuring shortest path length between drug targets or comparing target neighbors in protein-protein interaction network. However, the dis-tant as well as close interference could be considered to predict DDIs because the signaling starting from drug targets is propagated through biological networks.
In this thesis, we have applied a random walk with restart algorithm to simulate signaling propagation from drug targets through the biological network. We measured the score of signaling propagation interfer-ence between drugs after finishing the simulation. We thought that the DDIs could occur if drugs interfere their signaling propagation. The performance evaluation shows that our method outperformed previous methods.
In addition, this thesis proposed various methods to predict DDIs. We assumed that two drugs might share their interactions through common pharmacodynamic properties. By this assumption, we presented a novel method using the number of shared drug interactions that exist between drugs. We suggested the novel similarity-based method using enrichment score of drug interactions to consider the whole drug similarity. We developed computational approaches for predicting drug-nutrient interactions in the molecular level. In addi-tion, we developed a rank based greedy algorithm inferring sub-networks of drug targets to predict side effects of drugs.
We expect that the various methods in this thesis could be used to predict DDIs and side effects of drugs during drug development. The method using signaling propagation interference of drugs could be ap-plied to predict interactions between natural products and drugs.
미국 질병통제예방센터의 조사 결과에 따르면, 고령화가 될수록 복합 약물을 처방 받는 경우가 증가하는 것을 알 수 있다. 이러한 복합 처방으로 인해 약물 상호작용이 유발 될 수 있다. 약물 상호작용이란 한 약물의 효능이 복합 처방 받은 다른 약물에 의해서 변하는 것을 말한다. 이러한 약물 상호작용으로 인한 효능 변화는 크게 상승 효과와 길항 효과로 구분 할 수 있다. 이 변화는 약물 처방 시 기대하지 않은 효능이어서 부작용을 유발 할 수 있다. 약물 상호작용은 약물의 세포 레벨에서의 약력학적 약물 상호작용과 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 관련된 약동학적 약물 상호작용으로 구분 할 수 있다. 이러한 약물 상호작용으로 인해 약물이 시장에서 철수된 경우도 존재한다. 실제로 1998년과 2001년에 Mibefradil과 Cerivastatin은 약물 상호작용으로 인한 심각한 부작용으로 시장에서 철수되었다. 미국 Food and Drug Administration (FDA) 에서는 약물 개발 시 필요한 약물 상호작용 실험들을 가이드 라인으로 제공하고 있다. 하지만, 이 가이드라인은 약동학적 약물 상호작용에 집중 되어있어서 약력학적 약물 상호작용으로 인한 위험은 여전히 존재한다. 약물 상호작용으로 인한 부작용들은 미국의 FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) 나 우리나라의 Drug Utilization Review (DUR) 과 같은 시스템을 통하여 보고된 후 공유되고 있다. 하지만, 이러한 사후 추적은 알려지지 않은 약물 상호작용을 미리 예방할 수 없다. 약물 상호작용을 예측하기 위한 실험적 접근 방법은 무수히 많은 약물 조합들을 확인 할 수 없다. 그래서 컴퓨터를 이용한 계산적 접근 방법이 필요하다.
기존의 계산적 접근 방법은 크게 Retrospective 접근법과 Prospective 접근법으로 구분할 수 있다. Retrospective 접근법은 문헌이나 FAERS에서 알려진 약물 상호작용을 확인한다. 이에 반해 Prospective접근법은 생물/약물 정보들을 이용하여 알려지지 않은 약물 상호작용을 예측 할 수 있다. 이 접근법은 유사도 기반의 방법과 메커니즘 기반의 방법으로 구분 할 수 있다. 유사도 기반의 방법은 유사한 약물의 경우 유사한 약물 상호작용을 가진다는 가정을 이용한다. 메커니즘 기반의 방법은 분자 레벨에서 알려진 약물의 작용 기작을 이용한다. 약물 상호작용의 예측 뿐만 아니라 예방을 하기 위해서는 이러한 메커니즘 기반의 방법이 필요하다. 기존의 메커니즘 기반의 방법은 단백질 상호작용 네트워크상에서 두 약물 간의 약물 표적으로부터 최단 경로 길이나 약물 표적의 서브 네트워크 사이의 중첩 정도를 이용하여 근거리 간섭만을 예측에 고려하고있다. 하지만, 약물의 신호는 생체네트워크를 통하여 전파되기 때문에 근거리 간섭 뿐만 아니라 원거리 간섭까지도 함께 약물 상호작용 예측에 고려되어야 한다.
이 학위 연구에서는 세포내 약물의 표적으로부터 신호전파를 모델링하기 위하여 랜덤워크 알고리즘을 이용하였다. 이 알고리즘을 통하여 약물 표적의 신호가 생체 네트워크에서 어떻게 전파되는지 모델링한 후 약물 간의 신호전파의 간섭량을 정량화하였다. 약물 간의 신호전파 간섭량이 크다면, 약물 상호작용이 유발될 수 있다고 생각하여 이 간섭량을 이용하여 약물 상호작용 예측에 사용하였다. 근거리 간섭을 고려한 기존 연구들과 비교한 결과 우리가 제시한 방법이 보다 높은 예측 성능을 보이는 것을 확인 할 수 있었다.
그리고 이 학위 연구에서는 다양한 기술들을 이용하여 약물 상호작용을 예측하였다. 약물 상호작용 네트워크상에서 두 약물의 공유하는 이웃 노드들을 이용하여 이들 사이의 약물 상호작용을 예측하였다. 기존의 최대값 유사도 대신 Enrichment 유사도를 이용하여 두 약물 사이의 약물 상호작용을 예측하였다. 그리고 약물과 영양소 간의 상호작용을 다양한 생물/의약 정보를 이용하여 예측하였다. 또한, 약물 표적의 서브 네트워크를 구축하여 약물 부작용을 예측할 수 있는 방법을 제시하였다.
약물 개발 단계에서 이 학위 논문에서 제시한 다양한 기술들은 약물 상호작용과 약물 부작용을 예측하기 위하여 유용하게 사용될 수 있다. 특히 약물의 신호전파 간섭을 이용한 기술은 다수 표적을 가지는 복합 천연물과 약물의 상호작용 예측에도 적용이 가능하다.
