Unintended effects of drugs can be caused by various mechanisms. Conventional analysis of unintended effects has focused on the target proteins of drugs. However, an interaction with off-target tissues of a drug might be one of the unintended effect-related mechanisms. Therefore, we need to confirm this effect through quantitatively experimental analysis in this study. Because, there is no previous study about this effect so far. We have several purposes for this preliminary study. The first purpose is to confirm that how many tissues were overlap among all tissues in protein level in human body. The second purpose is to confirm drug response existence between target protein in tissue and no target protein in tissue. The third purpose is to confirm drug response difference in case of drug target proteins in other tissues. The fourth purpose is to confirm drug response difference in case of drug target proteins in same tissues. We propose two processes to predict a drug’s unintended effects by off-target tissue effects: 1) identification of a drug’s off-target tissue and; 2) tissue protein - symptom relation identification (tissue protein - symptom matrix). The first part is to identify the off-target tissue of the drug of interest. We utilized the ATC code and target proteins of the drugs to identify the off-target tissue. The second part is to find relations in the tissue protein - symptom matrix (T-SM). Our T-SM has relations between tissue proteins and symptoms. We can predict the unintended effects of a drug of interest by the off-target tissue effect from confirming the tissue protein on T-SM. The tissue protein-symptom matrix had 5,338 relations. Those tissue proteins were combined from 78 tissues and 204 drug target proteins. The target protein proportion in our proposed matrix was 15% of all known drug target proteins. Total 58 symptoms including headache, apnea, diarrhea, seizures, and so on were used as the other dimension on T-SM. Drug information had key roles in making the relations of the matrix. Drug information contributed to three of the total five relations to create a relation of T-SM. The drug information was collected from 247 marketed drugs. Using this method, we predicted that 1,177 (10.7%) side-effects were related to off-target tissue effects in 11,041 known side-effects. Off-target tissues and unintended effects of successful repositioning drugs were also predicted. We evaluated the tissue protein - symptom relations of T-SM by confirming the relations through literature mining. A tissue protein - symptom relation on T-SM contains two pieces of linkage information. One of the linkages is tissue - symptom relation, and the other is protein - symptom relation. We confirmed a conventional co-occurrence of two entities from each relation in one sentence in the abstracts of published papers. We predicted unintended effects of drugs as well as those effect-related off-target tissues. By using our prediction, we are able to reduce drug side-effects on off-target tissues and provide a chance to identify new indications of drugs of interest.
약물의 의도하지 않은 효과는 다양한 과정에 의해서 발생한다. 약물의 의도하지 않은 효과에 대한 종래의 분석은 약물의 표적 단백질에 집중하고 있다. 하지만, 약물의 비표적 조직과의 상호작용은 약물의 의도하지 않은 효과를 일으키는 과정 중 하나 일 수 있다. 그래서 우리는 본 연구에서 이 현상을 정량적인 실험 분석 방법을 이용해서 확인하고자 한다. 왜냐하면 현재까지 이 효과에 대해서 선행연구가 없었기 때문이다. 우리는 이 선행 연구를 위해서 몇 가지의 목적을 가지고 있다.
그 첫 번째 목적은 인체의 모든 조직들 간에 단백질 레벨에서 얼마나 많은 티슈들이 중복 되는 지를 확인 하고 싶었다. 그 두 번째 목적은 인체 조직 내에서 표적 단백질이 있는 경우 와 없는 경우 사이에 약물의 반응이 존재하는 지를 확인 하는 것이다. 세 번째 목적은 다른 인체 조직에 약물의 표적 단백질이 존재하는 경우에 약물의 반응 차이를 확인하는 것이다. 네 번째 목적은 같은 인체 조직에 약물의 표적 단백질이 존재하는 경우에 약물의 반응 차이를 확인하는 것이다. 이런 목적들을 달성하기 위해서 우리는 유전자 발현 데이터를 이용해서 약물의 반응을 확인 하였다. 약물의 반응은 DEG의 겹침 정도, DEG의 Functional annotation 결과를 이용해서 확인 할 수 있었다. 우리는 이와 같이 선행연구를 통해 비표적 조직 효과를 실험적으로 확인 해보았다.
비표적 조직 효과에 의한 약물의 의도하지 않은 효과 예측을 위해서 우리는 두 가지 과정을 제안 한다. 1) 약물의 비표적 조직 발굴과 2) 조직 단백질 - 증상 관계 발굴(조직 단백질 - 증상 매트릭스). 그 첫 번째 과정은 관심 약물의 비표적 조직을 발굴 하는 것이다. 우리는 비표적 조직을 발굴하기 위해서 약물의 표적 단백질들과 ATC 코드를 활용 하였다. 그 두 번째 과정은 조직 단백질 - 증상 매트릭스에서 관계를 찾는 것이다. 우리의 T-SM은 조직 단백질과 증상들 간의 연결들을 가지고 있다. 우리는 T-SM에서 확인된 조직 단백질로부터 비표적 조직 효과에 의한 관심 있는 약물의 의도 하지 않은 효과를 예측 할 수 있다. 조직 단백질- 증상 매트릭스는 5,338개 연결들을 가지고 있다. 이런 조직 단백질들은 78개 조직들과 204개의 약물 표적 단백질들의 조합으로 이루어져 있다. 우리가 제안한 매트릭스에서 표적 단백질의 비율은 전체 알려진 단백질의 15% 정도 된다. 매트릭스의 다른 축인 두통, 무호흡증, 설사, 발작 등을 포함하는 증상들은 모두 58개가 사용 되었다. 약물의 정보는 매트릭스의 관계를 생성할 때 중요한 역할을 한다. 약물 정보는 매트릭스의 관계를 생성하기 위해서 필요한 총 다섯 가지 연결 중에 세 개의 연결을 만드는 데 기여를 한다. 그 약물 정보들은 247개의 시판중인 약물들에서 수집 되었다. 이 방법을 사용해서, 우리는 알려진 11,041개의 부작용 중에 비표적 조직 효과와 관련되어 있는 1,177개의 부작용 들을 예측 하였다. 성공적인 재창출 약물들의 비표적 조직들과 의도하지 않은 효과들 또한 예측 하였다. 우리는 문헌 마이닝을 통해서 관계들을 확인하는 방식을 이용해서 T-SM의 조직 단백질과 증상간의 관계들을 평가 하였다. T-SM에서 조직 단백질과 증상 간의 관계는 두 조각의 연결 정보를 포함하고 있다. 그 연결들 중에 하나는 조직 - 증상 관계 이고, 다른 연결은 단백질 - 증상 연결이다. 우리는 출판된 논문들의 초록에서 한 문장 내에 동시 출현하는 각 연결에서 나오는 두 요소들을 확인 하였다. 우리는 약물의 의도하지 않은 효과를 예측할 뿐만 아니라 그 효과들과 관련되어 있는 비표적 조직들까지 예측하였다. 우리의 예측에 의해서 우리는 약물의 부작용을 줄일 수 있을 뿐만 아니라 관심 약물의 새로운 치료 효과를 발굴 하는 기회까지 제공할 수 있을 것으로 기대한다.
