The presence of β-lactamases which cleave the β-lactam ring of penicillins and cephalosporins to biologically inactive compounds has been thought to be the major factor of the bacterial resistance against β-lactam antibiotics. And another defects of β-lactam antibiotics were poor acid stability and poor absorption in the gastrointestinal tract because of its high polarity of β-lactam molecule.
Thus, to overcome the problem of bacterial degradation, enhance the absorption of drug and find more convenient route of administration, β-lactamase inhibitors(CP 45,889,6-α-chloropenicillanic acid sulphone) were combined with β-lactam antibiotics (penicillins, cephalosporins) by forming double ester linkage of formaldehyde hydrate.
The carboxy residue at C-3 of β-lactamase inhibitors was chloromethylated by the reaction with chloromethylchlorosulfate. The chloromethyl-β-lactamase inhibitor was reacted with sodium iodide in acetone, to obtain iodomethyl-β-lactamase inhibitor. Then, iodomethyl-β-lactamase inhibitor was reacted with sodium or potassium salt of penicillins of cephalosporins in dimethylformamide, to give prodrugs composed of β-lactam antibiotic and β-lactamase inhibitor. These esters are thought to be well absorbed by gastrointestinal tract and after absorption hydrolyzed with simultaneous liberation of the active components.
In vitro antimicrobiological activity of β-lactam antibiotic-β-lactamase inhibitor pairs against two β-lactamase producing strain; $\underline{Escherichia coli}$ H 294 (pBR322) and $\underline{Bacillus subilis}$, was tested almost every case of β-lactam antibiotics β-lactamase inhibitor pair showed synergistic effect.
To illucidate the possibility of being used as drug of choice, further study about the properties associated with absorption, stability in gastric juice, lability at neutral pH and safty seems to be required.
한때 우수한 의약품으로써 인류에 공헌해 오던 베타락탐계 항생제는 미생물들이 이들 항생제를 분해할 수 있는 베타락탐에이즈란 효소를 갖게 됨으로서 치료제로서의 가치가 점차 크게 떨어졌다. 또 다른 커다란 문제점은 베타락탐 항생제가 그 자체의 큰 극성과 위산에 불안정성으로 인하여 위로의 흡수가 곤란함 점이었다. 이러한 문제점들을 극복하기 위하여 여러사람들의 연구 노력결과, 베타락탐에이즈에 억제적으로 작용할 수 있는 여러 화합물들 이 발견, 개발 및 합성이 되었고, 흡수를 증진하기 위해서 선구약물의 합성이 이루어 졌다.
따라서, 본 저자는 베타락탐 항생제를 베타락탐에이즈로 부터 보호하고 위를 통한 흡수를 증진시키고, 따라서 흡수 투여 경로를 변화시키기 위해서 베타 락탐에이즈에 상경적인 억제제로서 작용 하는 CP45,899(penicillanic acid sulphone) 과 6-α-chloropenicillanic acid sulphone을 페니실린 (pen G, pen V, methicillin 과 piperacillin)과 세팔로스포린(cefoperazone, moxalactam, cephalothin 과 cefazolin) 에 double ester 의 형태로서 연결시킨 prodrug 들을 만들었다.
그 구조는 다음과 같다.
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베타람탐에이즈 억제제의 C-3 의 carboxyl 기를 chloromethyl chlorosulfate 와 반응시킴으로써 chloromethylation 시킨다.
베타락탐에이즈 억제제의 chloromethyl 유도체를 acetone 속에서 NaI와 반응 시킴으로써 chlorine 을 Iodine 으로 바꿈으로써 베타락탐에이즈 억제제의 Iodomethyl 유도체를 얻는다. 이를 페니실린과 세팔로스포린의 Na 나 K 염과 DMF 속에서 반응 시킴으로써 베타락탐 항생제와 베타락탐에이즈 억제제로 구성된 선구 약물들(prodrugs)을 만들었다.
이들 약물은 위장관에서 잘 흡수가되며, 구강으로 투여가 가능하고 흡수 후에 동시에 가수 분해되어 2개의 활성성분 이 방출된다고 가정되었다.
베타락탐 항생제와 베타락탐에이즈 억제제의 각 짝에 대해서, 전형적인 그람양성 세균($\underline{E}. \underline{coli}$ H294 (pBR322))과 그람 양성세균($\underline{B}. \underline{subtilis}$) 에 대한 시험관내에서의 최저 억제농도(Minimal Inhibitory concentration) 에 대한 실험결과 각짝은 상승작용을 나타냄이 보여졌으며, cefoperazoneCP-45, 899 짝과 moxalactam-CP-45,899, moxalactam-Cl-pen-sulphone 짝과 cefazolin-CP45,899 등이 그 상승작용에 있어서 현저하였다.
우수 의약품으로써 실제 임상에서 응용되기까지엔, 안정성, 경제성, 흡수 시험 및 제제학적인 연구가 뒷받침되어야할 것으로 생각된다.
