Drug efficacy is affected by many factors such as age, body type, food consumption, drug interactions, and hormones. For safe drug treatment and prevention of side effects, accurate prediction of therapeutic drug efficacy is required. Thus, those factors that affect drug efficacy have been studied extensively, and some research groups have focused on hormones. One group found that epinephrine, which is secreted during emotional stress, decreases the efficacy of prostate cancer drugs by inhibiting apoptosis. Another group found that cortisol decreases the efficacy of breast cancer drugs by damaging DNA. Such results show that hormones affect the efficacy of cancer drugs.
Most studies dealing with relations between hormones and cancer drugs have been considered by wet experiments. However, a wet experiment requires huge cost and a long time, so it is not easy to study in a systematic way. A study was conducted by a systemic approach using ordinary differential equation (ODE) modeling, but it wasn’t systematic as well. Therefore, only a small number of relations between hormones and cancer drugs have been studied so far, and this topic is still poorly understood. In order to better understand for hormones affecting efficacy of cancer drugs, this topic should be analyzed in a systematic way.
In this paper, our purpose is to develop a systematic approach to identify hormones affecting efficacy of cancer drugs. The strategy is to consider distances from hormone receptors to mechanism pathways of a cancer drug. In the proposed method, two approaches are used. First is a systematic approach for pairwise combinations of hormones and cancer drugs. Second is an organ-specific approach in analysis of hormone-drug pairs. This second strategy considers organ-specific characteristics of cancers, drugs, and hormones. Except for the case of metastasis, cancers occur in specific organs. In addition, drugs and hormones work in specific organs which have target proteins and hormone receptors proteins. The proposed method is developed by following below steps.
First step is selection of a target cancer type and data preparation. Four types of datasets (the cancer-related disease genes, FDA-approved drugs of the cancer and their target proteins, human hormones and their receptor proteins, and hormone-drug interactions, and hormone-drug interactions) are arranged from public databases.
Second step is network construction. We use an organ-specific network which was constructed in a prior study, CODA (Context-specific directed associations) system. They constructed 43 organ-specific networks by integrating intracellular interactions from public databases. With consideration for cancer state, cancer-specific network is finally constructed by removing the cancer-related tumor suppressor (TS) genes in the organ-specific network. Tumor suppressor genes are manually extracted from literature.
Third step is feature generation prior to scoring function definition. Our hypothesis is that distances from hormone receptors to mechanism pathways of a cancer drug are significant factors to predict potential candidates. That is, if hormone receptors are close to mechanism pathways of a cancer drug, the hormone-drug pair has the high possibility that the hormone affects efficacy of the cancer drug. Therefore, we use the distances from hormone receptors to drug mechanism pathways as features. Here, mechanism pathways are defined as shortest paths for each drug target-disease gene pair. In addition, a distance is defined as the shortest path length from a hormone receptor to all proteins on a mechanism pathway. Occurrences of each distance are counted, and they are considered as features as well. Based on the hypothesis, distance features are weighted according to inverse exponential distribution.
Last step is scoring function definition and candidate prediction. First of all, we implement parameter learning to define scoring function, by using ten training data sets which consist of positive set and negative set. After parameter learning, performance of the defined scoring function is implemented using ten test sets which consist of positive set and negative set. In order to predict candidates, we score randomly selected hormone-drug pairs.
We selected breast cancer as a case study. A breast-specific network is constructed by using 20 breast cancer-related tumor suppressor genes. There are 45 FDA-approved drugs and 373 disease genes of breast cancer, 114 hormones, and 16 positive hormone-drug pairs. Parameter learning was conducted with 10 training datasets. The defined scoring function performed 0.8826 AUC at the average for 10 test datasets. We suggested top 5 ranked hormone-drug pairs as candidates, and they indeed have direct interactions according to pathway analysis on breast cancer-specific network. One of the five pairs, Biochanin A ？ Progesterone even has a literature evidence that Biochanin A significantly upregulates mRNA of progesterone receptor which is a target protein of Progesterone.
In this paper, we developed a systematic approach to identify hormones which affect efficacy of cancer drugs. This method performed well for breast cancer, and it shows that features properly describe relations between hormones and breast cancer drugs. In addition, five candidates can be considered when more exactly predicting efficacy of cancer drugs. Since this method successfully performs for breast cancer type, it can be widely applied to other cancer types as well.
호르몬은 내분비선에서 합성 및 분비되는 신호전달 물질로, 혈관을 통해 이동하며 타겟 수용체가 존재하는 세포에 결합하여 신호전달경로를 활성화 한다. 호르몬의 타겟 수용체는 특정한 몇몇의 기관에만 존재하므로, 기관 특이적으로 작용하는 특성을 가지고 있다. 호르몬은 음성피드백조절시스템에 의해서 합성과 분비가 조절 되지만, 성장, 나이, 감정, 약물의 복용과 같은 요인들에 의해서 체내 호르몬의 양은 크게 변화할 수 있다. 이러한 호르몬의 변화는, 약물을 복용하였을 때 약물의 반응 메커니즘에 영향을 주어, 기대와 다른 약물의 효능을 초래하기도 한다.
이전 연구들에 따르면, 에피네프린은 전립선암 치료 약물의 효능을 저하시키며, 코르티솔은 유방암 치료 약물의 내성을 유발하고 치료 효능을 저하시킨다. 이를 통해, 호르몬이 암 치료 약물의 효능에 영향을 준다는 것을 알 수 있다. 하지만, 기존연구들에서는 호르몬과 암 치료약물의 관계에 대해 체계적으로 분석할 수 있는 접근법이 제시되지 않았다. 그래서, 소수의 호르몬과 암 치료 약물들의 관계에 대해서만 연구되어 왔으며, 지금까지 알려진 것보다 알려지지 않은 것이 더 많은 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 연구의 목적은 암 치료 약물의 효능에 영향을 미치는 호르몬을 규명하기 위한 체계적인 접근법을 개발하는 것이다. 전략은 호르몬 수용체들이 약물 메커니즘 경로와 가까이 존재 할수록 호르몬이 약물의 효능에 영향을 끼칠 확률이 높아진다는 가정 하에, 네트워크 상에서 호르몬의 수용체들과 약물의 메커니즘 경로 사이의 거리를 분석하는 것이다. 제시하는 방법에서는 호르몬-약물 쌍에 대해서 호르몬이 약물의 효능에 영향을 미칠 가능성 정도를 계산 해주는 점수화 함수를 설계하였다.
이를 위해, 공공 데이터베이스들로부터 특정 암과 관련있는 질병 유전자들, 그 암을 치료하는 약물들과 그 타겟 정보, 인간 체내 존재하는 호르몬들과 그 수용체 정보, 그리고 특정 암 치료 약물의 효능에 영향을 끼친다고 알려져 있는 ‘호르몬-약물’쌍에 대한 정보를 확보하였다.
다음으로는, 기관 특이적 특성을 가진 암, 약물, 그리고 호르몬의 특성을 고려하기 위해, 이전 연구인 Context-specific directed associations (CODA) system에서 구축한 기관 특이적 네트워크를 사용하였다. 더 나아가 보다 정확한 암 치료 약물의 메커니즘 경로를 분석하기 위해서는, 정상과 구분되는 암 특이적 네트워크가 필요하다. 따라서, 종양억제 유전자가 기능을 상실할 때 암이 유발된다는 점을 고려하여, 종양억제 유전자들을 기관 특이적 네트워크에서 제거함으로써 암 특이적 네트워크를 최종적으로 구축하였다.
구축한 네트워크 상에서 약물 타겟들과 질병 유전자들을 간의 약물 메커니즘 경로들을 찾고, 호르몬 수용체들로부터 각 경로들까지의 최단거리를 구하였다. 호르몬 수용체 갯수와 약물 메커니즘 경로 갯수의 곱만큼 도출되는 거리들로부터, 각 거리들이 몇번 도출되었는지 횟수를 계산한다. 그리고 거리들과 각 거리에 해당하는 횟수들을 이용하여 점수화 함수를 구성하였다. 또한, 역 지수 함수를 이용하여, 거리가 가까울수록 비중을 더 많이 줄 수 있도록 함수를 설계하였다.
본 연구에서 개발한 체계적인 접근법을 유방암에 적용해 보았다. 유방암 치료 약물에 영향을 미치는 호르몬으로 알려진 정답 쌍들과 무작위로 고른 호르몬-약물 비정답 쌍들에 대해, 유방암 특이적 네트워크에서 거리와 그 횟수를 분석하였다. 분석 결과를 통해 생성한 테스트 데이터를 점수화 함수에 적용해 본 결과, AUC = 0.8825의 성능을 확인 하였다. 후보를 추론하기 위해, 새로운 40개의 호르몬-약물 쌍들에 대해 점수를 계산하고 상위 5개의 쌍들을 후보로 제안하였다. 5개의 쌍들을 본 연구에서 구축한 네트워크 상에서 실제로 분석 해 본 결과, 모든 5개의 쌍에서 호르몬이 약물 메커니즘 경로에 직접적으로 영향을 주고 있는 것을 확인하였다.
본 연구에서는, 암 치료 약물의 효능에 영향을 미치는 호르몬을 규명하기 위한 체계적인 접근법을 개발하였다. 호르몬 수용체로부터 약물 메커니즘 경로까지의 거리가 호르몬과 약물간의 관계를 설명하기 위한 중요한 요인이라는 것을 가정으로 세우고, 거리를 이용하여 점수화 함수를 생성하였다. 유방암에 본 접근법을 적용해 본 결과, 우수한 성능을 보였으며, 이는 거리가 호르몬과 약물간의 관계를 적절하게 설명 해주는 요인이라는 것을 검증한다. 본 접근법은 유방암 뿐아니라, 다양한 종류의 암에 대해서 적용이 가능할 것이며, 예측된 후보 호르몬-약물 쌍들에 대해서는 더욱 구체적으로 분석 해 볼 가치가 있다.
