Central 5-HT is a well-known target for anti-obesity treatments because it functions as an anorexigenic neurotransmitter in the brain. However, accumulating evidence has suggested that peripheral serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) has different functions in energy homeostasis. Here, we show the functional role of 5-HT in adipose tissues. 5-HT depletion using p-chlorophenylalanine (PCPA), a tryptophan hydroxylase (Tph) inhibitor, led to inhibition of lipogenesis in epididymal white adipose tissue (eWAT), induction of browning in inguinal WAT (iWAT) and activation of adaptive thermogenesis in brown adipose tissue (BAT). In BAT, 5-HT regulates thermogenesis through the Htr3 receptor. Htr3a knockout (KO) mice exhibited increased energy ex-penditure and reduced weight gain when fed a high-fat diet (HFD), and treatment with an Htr3 antagonist in-creased thermogenic gene expression and oxygen consumption rates in immortalized brown adipocytes (IBAs). In WAT, 5-HT promotes lipogenesis and inhibits lipolysis, and treatment with an Htr2a antagonist reduced lipid accumulation in 3T3-L1 adipocytes. Furthermore, adipocyte-specific Tph1 KO mice exhibited similar pheno-types as PCPA-treated mice. These data suggest important roles for adipocyte-derived 5-HT in controlling ener-gy homeostasis in WAT and BAT.
뇌내 세로토닌은 비만 치료에 있어 잘 알려진 표적 물질로, 대뇌에서 식욕억제에 관여한다. 그러나 최근 여러 연구들에서 말초 조직에서 세로토닌 또한 에너지 항상성에서 다른 기능을 갖고 있음이 보고되고 있다. 본 연구에서 우리는 지방 세포 내에서 세로토닌의 역할을 살펴보았다. C57BL/6J 쥐에 세로토닌 합성 효소인 tryptophan hydroxylase (Tph)를 억제하는 약물 PCPA를 투여한 약물 유도 세로토닌 합성 억제 모델과 지방세포 특이적 Tph1 knock out (KO) 쥐를 이용한 유전자 조작 세로토닌 합성 억제 모델을 이용하여 그 표현형을 관찰하였다. 고지방 식이 모델에서 세로토닌이 결여된 쥐들은 정상 쥐에 비하여 체중이 잘 증가하지 않았으며, 내장 백색 지방에서 지방 합성이 억제되었고, 피하 백색 지방에서의 갈색 지방 세포화 및 갈색 지방에서 발열 반응이 증가되어 있었다. 세로토닌은 수용체 중 Htr3 를 이용하여 갈색지방세포의 발열을 조절하는 것으로 보인다. Htr3a KO 쥐들은 고지방 식이 모델에서 정상 쥐에 비하여 에너지 대사가 증가되어 있고 체중이 잘 늘어나지 않았으며, 갈색 지방 세포주에 Htr3 길항제를 처리하였을 때 발열과 관련된 전사인자 (mRNA)들의 증가 및 에너지 대사의 증가를 확인할 수 있었다. 백색지방세포에서 지방 합성은 세로토닌에 의해 촉진되며 지방 분해는 억제되는데, 특히 이러한 과정은 수용체 중 Htr2a를 거쳐 일어나게 된다. 3T3-L1 지방세포를 이용한 약물 처리 실험에서 우리는 Htr2a 길항체를 처리하였을 시에 지방 세포 안에서 지방의 축적이 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 지방세포 특이적 Tph1 KO 쥐 역시 고지방 식이 모델에서 PCPA 투여 쥐와 비슷한 표현형을 보이는데 이는 말초 조직에서의 세로토닌, 특히 백색 지방과 갈색 지방 내에서 합성되는 세로토닌이 에너지 항상성에서 중요한 역할을 하고 있음을 의미한다.
