Cardio-Facio-Cutaneous (CFC) syndrome is a developmental disorder caused by constitutively active ERK signaling manifesting mainly from BRAF mutations. Little is known about the role of elevated ERK signaling in CFC syndrome during early development. Here, I show that both SMAD1 and ERK signaling pathways may contribute to the developmental defects in CFC syndrome. Induced pluripotent stem cells derived from dermal fibroblasts of a CFC syndrome patient (CFC-iPSCs) revealed early developmental defects in embryoid body (EB) development, β-catenin localization, and neuronal differentiation. Both SMAD1 and ERK signalings were significantly activated in CFC-iPSCs during EB formation. Most of the β-catenin was dissociated from the membrane and preferentially localized into the nucleus in CFC-EB- derived cells. Furthermore, activation of SMAD1 signaling recapitulated early developmental defects in wild-type iPSCs. Intriguingly, inhibition of SMAD1 signaling in CFC-iPSCs rescued aberrant EB morphology, impaired neuronal differentiation, and altered β-catenin localization. These results suggest that SMAD1 signaling may be a key pathway contributing the pathogenesis of CFC syndrome during early development.
심장얼굴피부 증후군 (CFC syndrome) 은 BRAF 유전자의 돌연변이로 인해 계속적인 ERK 신호전달체계 활성으로 나타나는 유전 질환입니다. 심장얼굴피부 증후군은 이름에서 알 수 있듯이 환자는 심장, 얼굴, 피부에 이상을 가지며, 심장기형으로는 폐동맥 판막 협착증, 심방 또는 심실 중격 결손, 비후성 심근병증 부정맥이 있을 수 있으며, 얼굴형태는 상대적 대두증, 전두부 돌출, 옅은 눈썹, 안구 돌출의 특징을 보이고, 피부의 이상으로 건조증, 과각화증, 어린선, 습진 및 성긴 두피의 증상을 나타냅니다. 이러한 환자의 임상 증상과 원인이 되는 유전적 돌연변이를 알고 있으나, 발달 과정 상에서 그 둘 사이에 상관 관계가 밝혀진 바 없고, 자세한 기작에 대해서도 연구가 미비한 실정입니다. 이로 인해, 심장얼굴피부 증후군 환자를 치료하기 위한 약물 역시 제대로 개발되지 않고 있습니다. 그나마 가능한 타겟인 ERK의 경우, 세포의 증식 및 세포 분화, 세포 주기 등을 조절하는 등, 여러 세포 활동에 관여하기 때문에 이를 직접적으로 표적할 경우 다양한 부작용이 발생할 것으로 예상됩니다. 따라서 발생 과정에서 더 직접적으로 영향을 끼치는 후보 단백질을 찾고, 더 나아가 이를 표적할 수 있는 약물을 개발하는 것이 이 연구의 목표입니다.
