Herceptin, the HER2-targeted monoclonal antibody, is one of the main treatments for breast cancer. However, the majority of patients that initially respond to Herceptin begin to progress again within 1 year. Thus, it is very important to clarify how to overcome re-sistance as much as to identify breast cancer patients who will benefit from Herceptin. We previously reported that HSP27 can interact with HER2 protein, and up-regulated HSP27 may cause Herceptin resistance by increasing HER2 protein stability in human breast cancer cell line SK-BR-3 with induced Herceptin resistance (SK-BR-3 HR). In the present study we investigated whether the interaction between HER2 and HSP27 protein as well as the resistance to Herceptin can be affected by the phosphorylation status of HSP27. SB203580, a well-known inhibitor of p38 mitogen-activated protein kinase was employed as a HSP27 phosphorylation inhibitor. The interaction between HSP27 and HER2 was decreased by SB203580 and anti-cancer effects of SB203580 were much stronger in SK-BR-3 HR compared to its parent cell line. Furthermore, the treatment of SB203580 down-regulated effectively protein level of HER2 in SK-BR-3 HR. Our results demonstrate that SB203580 reduced the interaction between HSP27 and HER2, decreases survival of cells with Herceptin resistance by directly modulating downstream survival signaling and blocking translocalization of phospho-HSP27 to nucleus. The findings might possibly provide insight into future treatment to overcome Herceptin resistance.
HER2를 타겟으로 하는 단일클론항체 치료제재인 Herceptin은 유방암에 주된 치료 방법 중 하나이다. 그러나 대부분의 환자들은 Herceptin 약물 치료 후 1년 이내에 암이 재발한다. 따라서 Herceptin에 약효가 있는 환자들의 특성을 분석하고, Herceptin에 저항성을 극복하는 방법을 연구하는 것은 매우 중요하다. 이전 연구에 따르면 HSP27은 HER2와 결합하고, 증가된 HSP27은 HER2의 안정성을 높여 Herceptin의 저항성을 야기 시킨다고 보고되어 있다. 본 연구에서는 HER2와 HSP27의 결합 정도와 HSP27의 인산화 상태에 따른 herceptin 저항성 극복 방법을 보여주고 있다. p38 mitogen-acivated proein kinase inhibitor로 잘 알려져 있는 SB203580은 HSP27의 인산화를 저해시키는 역할을 한다. HER2와 HSP27의 결합은 SB203580에 의해 감소되었고 SB203580의 항암효과는 herceptin 민감성 세포주(SK-BR-3)보다 herceptin 저항성 세포주(SK-BR-3)에서 더 크게 나타났다. 또한 SB20380을 세포주에 처리한 결과 인산화된 HSP27의 핵으로의 이동을 저해하고 survival 신호를 조절하여 herceptin 저항성 세포주(SK-BR-3 HR)의 survival이 감소하는 것을 확인하였다. 이러한 실험 결과는 herceptin의 저항성을 극복하기 위한 유방암 환자의 herceptin 내성 치료 방법 개발의 가능성을 시사하고 있다.
