A highly stereoselective synthesis of the key intermediate $\underline{99}$ of 1-β-methylcabapenem antibiotics was accomplished in overall 14 steps in 8 reaction pots starting from commercially available ($\underline{R}$)-(-)-3-bromo-2-methyl-1-propanol $\underline{67}$.
Starting alcohol $\underline{71c}$ was readily obtained from trimethylsilyl ether of $\underline{67}$ in one pot reaction in 51% overall yield. Alcohol $\underline{71c}$ was subjected to Swern oxidation followed by nitrone formation with N-benzylhydroxylamine and 1,3-dipolar cycloaddition effected the formation of isoxazolidine $\underline{93a}$ in 71% overall yield with high diastereoselectivity(24:1).
Deacetylation, oxidation, enol ether formation and catalytic osmylation in sequence provided α-hydroxy ketone $\underline{98}$ in 70% overall yield. $\underline{98}$ was subjected to oxidative cleavage and reduction followed by cyclization in one pot to furnish the desired key intermediate to 1-β-methylcabapenem $\underline{2}$, N-benzylated azetidinone $\underline{99}$ in 57% overall yield.
1-β-메틸카바페넴 항생제 합성의 중요한 전구체인 아제티디논 $\underline{99}$ 의 효과적인 합성 방법이 연구되었다. 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 ($\underline{R}$)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올 $\underline{67}$로부터 14단계 8용기 반응을 거쳐서, 매우 입체선택적으로 $\underline{99}$를 얻을 수 있었다.
합성의 출발 물질인 알콜 $\underline{71c}$는 $\underline{67}$의 트리메틸실릴 에테르로부터 3단계 1용기 반응을 거쳐서 51%의 전체 수율로 쉽게 얻어진다. 이 알콜을 스원 산화반응한 후, N-벤질히드록실아민과 반응시켜 니트론을 만든뒤 1,3-이중극성 고리화 첨가반응을 시켜서 매우 높은 입체선택성(24:1)을 가진 이소옥사졸리딘 $\underline{93a}$를 71% 전체수율로 얻었다. 여기서 아제티디논 $\underline{99}$의 4개의 연속적인 비대칭 중심들이 원하는 정확한 입체구조로 한번에 조절되었다.
얻어진 $\underline{93a}$를 순차적으로 아세틸기 이탈반응, 알콜 산화반응, 엔올 에테르 형성반응과 촉매적 오스밀화반응을 시켜서, α-히드록시 케톤 $\underline{98}$을 70% 전체수율로 얻었다. $\underline{98}$은 산화적 분해반응에 의해 상응하는 알데히드가 되며, 이것을 리튬 보론 수소화물로 환원한 뒤 고리화 반응을 시켜서 원하는 아제티디논 $\underline{99}$를 57% 전체수율로 얻었다.
$\underline{67}$의 트리메틸실릴 에테르와 크로톤 알데히드의 알킬화 반응, 1,3-이중극성 고리화 첨가반응과 α-히드록시 케톤의 아제티디논 $\underline{99}$로의 전환반응등이 아직 최적화되지는 않았지만, 이 합성방법은 기존의 방법들에 비해 높은 입체선택성을 나타냈고, 짧은 경로로 합성되었기에 매우 실용적이라고 할 수 있겠다.
