Part 1. Synthetic Studies on Voglibose
Voglibose 1, one of the N-substitued valiolamine 2, exhibits potent inhibitory activity of α-glucosidase, which is enzyme for the cleavage of glycosidic bonds. As a result of its potent inhibitory activity, voglibose 1 can serve sources of orally active antidiabetic medicine.
Amino unit in voglibose 1 was introduced by reduction of imine 94. For the synthesis of imine 94, ketone 84 was coupled with serine derivative 92 followed by hydrogenation. Ketone 84 which is important synthetic intermediate of voglibose 1 was obtained from selective oxidation of cyclohexenediol 81 furnished by diastereoselective dihydroxylation of cyclohexene 80. Two hydroxyl groups adjacent of chiral tertiary alcohol in voglibose 1 were introduced from each epoxidation using chiral tertiary alcohol moiety in cyclohexene 62 and diastereoselectivity arising from protection group in cyclohexene 68, respectively. Quaternary carbon center represented as a chiral tertiary alcohol in voglibose 1 was implemented by desymmetrizing monobenzoylation of easily obtained glycerol derivative 44 with high chemical yield and enantiomeric excess (ee) value.
This synthetic route could allow us to synthesize of protected voglibose 96 as well as important intermediate, ketone 84. Meanwhile, formal synthesis of voglibose 1 was accomplished by completion of protected valiolamine 103 afforded by reduction of oxime 101 which is originated from ketone 84.
Part 2. Copper-Mediated Cross-Coupling Approach for the Synthesis of Heteroaryl Quinolones
The family of quinolones constitutes an important class of naturally occurring compounds and privileged medicinal scaffolds. Especially, 3-heteroaryl substituted quinolones have been extensively investigated because of their promising biological activities including anti-tumor and anti-viral activities.
With aim of providing a convenient access to 3-heteroaryl quinolones and related scaffolds since previous synthesis was limited to condensation required harsh conditions, an efficient and practical method for effecting a direct cross-coupling of quinolones with azoles has been achieved via copper-mediated C-H functionalization. Various 3-heteroaryl quinolones and related valuable scaffods were synthesized under mild conditions consisting of CuI as copper source and LiO^tBu as base.
Part 3. Development of 7-Azaindole-based PI3K and Trk Dual Inhibitors
Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) and Tropomyosin-related kinase (Trk) are closely related in cell signal transduction since PI3K is one of the downstream effectors of Tropomyosin-related kinase (Trk). It has been demonstrated that both kinases are responsible for cell proliferation, apoptosis and angiogenesis hence, each kinase constitutes an important anti-cancer target. Though one kinase or pathway that is mainly responsible for the cancer is inhibited, the resistance may arise from reactivation of the cell signaling pathway in an alternative fashion.
7-Azaindole-based PI3K and Trk inhibitors have been developed through structure based design ap-proach, respectively. On the basis of these developments, we design to 7-azaindole-based PI3K and Trk dual inhibitors to investigate the relation between PI3K and Trk inhibition affecting antiproliferative effect, apoptotic effect and antiangiogenic activity.
보글리보즈의 합성에 관한 연구
보글리보즈 1 은 발리올아민 2 으로부터 합성된 물질이며 다당류를 단당류로 분해하는 효소인 알파 글루코시다아제의 저해제로서 강한 저해효과로 인해 경구용 혈당 강하제의 원료로 사용되고 있는 중요한 물질이다.
보글리보즈 1 의 아미노 작용기는 이민 94 로부터 환원 반응을 통해 도입되었다. 이민 94 의 합성을 위해 케톤 84 와 세린 유도체 92 의 결합 반응과 수소화 반응이 수행되었다. 보글리보즈 1 합성의 중요 중간체인 케톤 84 는 싸이클로헥센 80 에서 수행된 다이하이드록실레이션을 통해 입체선택적으로 얻어진 81 의 두 개의 하이드록실 작용기 중 입체적으로 장애가 적은 한 개의 작용기만 선택적으로 산화시켜 합성하였다. 보글리보즈 1 의 3차 알코올에 인접해있는 두 개의 하이드록실 작용기는 각각 3차 알코올을 이용한 62 의 에폭시데이션과 보호기로 인해 발생하는 입체선택적 차이를 이용한 68 의 에폭시데이션을 통해 입체선택적으로 도입되었다. 보글리보즈 1 의 합성적 측면에서 주목한 부분인 키랄 3차 알코올로 표현되는 4차 탄소의 입체선택적 도입은 쉽게 합성할 수 있는 글리세롤 유도체 44 로부터의 비대칭 벤조일화 반응을 통해 높은 수율과 입체선택도를 가지며 구현되었다.
이러한 경로를 통해 보글리보즈 1 의 중요 중간체인 케톤 84 및 하이드록실 작용기들이 보호되어 있는 보글리보즈 유도체 96 을 합성할 수 있었다. 한편, 보글리보즈 1 의 중요 중간체인 케톤 84 로부터 합성된 옥심 101 의 환원 반응을 통해 하이드록실 작용기가 보호된 발리올아민 103 을 합성하였으며 이를 통해 보글리보즈 1 의 포멀 합성을 달성할 수 있었다.
구리 금속 하에서 Cross-Coupling 반응을 통한 헤테로고리 화합물이 치환된 퀴놀론계 유도체 합성에 관한 연구
퀴놀론계 유도체는 자연계에 존재하는 천연물로서 의약적으로 중요한 물질들의 중심 구조에서 흔히 발견할 수 있다. 특히, 3번 위치에 헤테로고리 화합물이 치환된 퀴놀론계 유도체들은 항 종양 및 항염 등의 생리학적 활성으로 인해 활발히 연구되고 있다.
기존의 3번 위치에 헤테로고리 화합물이 치환된 퀴놀론계 유도체를 위한 합성법이 축합 반응에 국한되어 있기 때문에 이를 대체하여 효과적이고 실용적으로 이에 접근할 수 있는, 구리 금속 하에서 헤테로고리의 탄소-수소 결합 활성화을 이용한 결합 반응을 개발하고자 하였다. CuI 와 LiO^tBu 로 이루어진 마일드한 반응 조건 하에서 3번 위치 헤테로고리 화합물이 치환된 다양한 퀴놀론계 및 그와 관련된 주요한 물질들을 합성할 수 있었다.
7-Azaindole 구조의 PI3K-Trk 동시 저해제에 관한 연구
PI3K 는 Trk 의 하위인자 중의 하나인 키나아제로서 이들은 세포 내의 신호전달과정 체계에서 밀접하게 연관되어 있다. 각각의 키나아제들은 세포 증식 과정 및 세포소멸, 신생혈관생성에 영향을 미치는 것으로 규명되어 왔으며 이로 인해 표적 암 치료의 중요한 표적을 구성해오고 있다.
7-아자인돌 구조를 갖는 PI3K 와 Trk 에 대해 선택적인 저해제가 각각 개발되었다. 한편, 암세포의 비정상적인 성장을 야기하는 특정 키나아제와 그 신호전달과정을 저해하여 초기에는 효과를 보이지만 다른 키나아제 혹은 신호전달과정이 보완적으로 활성화되어 저해제의 효과를 반감시키기 때문에 내성이 발생한다. 선행연구를 배경 삼아 두 키나아제 간의 상호관계 규명 실험과 두 저해제의 구조적인 유사성에 기반하여 내성 극복 치료제 개발을 목표로 7-아자인돌 구조를 갖는 새로운 동시 저해제를 도출, 개발을 진행하고 있다.
