The discovery of new highly potent and selective serotonin (5-HT), norepinephrine (NE), and dopamine (DA) triple reuptake inhibitors (TRIs or SNDRIs) is reported.
From the library of SK compound collection, dimethyl-(3-carbamoyloxy-3-naphthalen-2-yl-propyl)-amine 27 as having micromolar binding affinity for the cerebral rat serotonin transporter was identified. Introduction of a carbamoyloxy group revealed a significant effect of functionality about the 3 and 4 position of the phenyl ring on 5-HT activity and led to the discovery of an azole compound 30 which have alternate isostere of carbamoyloxy group. Structure-activity relationship (SAR) studies were performed via variation of azole and aryl group of a series of 3-aryl-3-azolylpropan-1-amine derivatives. Based on the outcomes of in vitro studies and in animal models, 49r was identified as a lead compound. An emerging understanding of the SAR within these propylamine and 3-piperidine scaffolds showed that the naphthyl ring played an important role in modulating SRI activity. The DAT, NET and SERT potencies are sensitive to electronic and steric modifications on the naphthyl and azolyl ring, and affinities toward these transporters can be tuned by careful choice of substituents and chirality. From this analysis, 60b emerged as optimized lead with superior triple reuptake inhibition activity. 49r and 60b were evaluated in additional pharmacophore modeling, pharmacology, pharmacokinetics studies as representative examples from this series.
기존 우울증치료제보다 치료효과가 높고 부작용이 적을 것으로 예상되는 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 삼중 재흡수 억제제의 개발을 위해 많은 연구가 진행 중이다.
SK(주) Library 화합물 중 렛트의 뇌 세로토닌 수송체에 수 ??M 수준의 결합력을 보이는 dimethyl-(3-carbamoyloxy-3-naphthalen-2-yl-propyl)-amine 27 화합물로부터 카바모일옥시 작용기의 생물학적 유사 구조인 테트라졸 작용기를 가지는 화합물 30 을 설계하였다. 이 구조군의 아졸, 아로마틱 치환체의 다양한 변화를 통해 구조-약효 상관관계 연구 (SAR) 를 수행하고 선도 물질 49r을 발굴하였다.
49r 로부터 프로필아민의 고리화 구조인 3-피퍼리딘계 화합물을 설계하고 SAR을 통해 인간 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 수송체와의 결합력이 나프틸과 아졸 그룹 치환체의 정정기적 및 입체적 요인에 민감하며 이들 치환체와 키랄성의 선별을 통해 조절될 수 있음을 밝혀냈다. 이를 통해, nM 수준의 결합력을 가지는 삼중 재흡수 억제능력이 우수한 최적화된 선도 물질 60b 이 발굴되었다.
49r 과 60b 에 대해 분자 모델링, 약리시험 및 약동력학 실험을 수행한 결과, 실험관적 간 대사 안정성이 우수하였고, 약물 상호작용에 문제가 적으며 우울증, 불안증 및 통증관련 동물 모델에 모두 약효를 보였다.
