ER71 (Etv2, Etsrp) has been identified as a crucial transcription factor for differentiation of hematopoietic and endothelial cells during early embryonic development. However, little is known about the roles of ER71 during angiogenesis in adults. Here, we investigated ER71 expression in vascular development from embryo to adult using Etv2/ER71-venus knock-in mouse. In embryos, ER71 was expressed in Flk-1+ mesodermal cells and endothelial precursor cells, but not in fully differentiated endothelial cells. In adult mice, ER71 was not expressed in physiological condition or during pathological angiogenesis including wound, inflammation, and tumor. We also confirmed that ER71 is indispensable for blood vessel development before E10.5, and that genetic deletion of ER71 does not affect embryo development after E10.5. Our study demonstrated that ER71 is specifically important for embryonic vasculogenesis and is dispensable for angiogenesis in adult.
혈관의 생성은 크게 혈관모세포(angioblast)나 혈구전구세포가 분화하여 혈관망상구조(primitive vascular network)를 이루는 맥관형성(vasculogenesis)과 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관이 생성되는 혈관신생(angiogenesis)으로 구분할 수 있다. 이는 태아의 발생과정을 포함하여 상처치유, 배란, 임신과 같은 생리적 상태뿐만 아니라 염증, 종양 등의 다양한 병적 상태에서도 중요한 기전으로 작용하고 있어서, 이에 관한 많은 연구가 진행되어왔다. 그 결과 VEGF/VEGF 수용체, Angiopopietin/Tie 수용체 등 여러 가지 혈관형성인자 및 그 수용체가 밝혀졌으나, 이에 비하여 혈관형성을 근본적으로 조절하는 전사인자에 관해서는 아직까지도 충분히 알려지지 않았다.
여러 전사인자들 중에서도 ETS 전사인자는 발생과정 중 혈관형성에 중요한 작용을 한다고 알려져 있다. 특히 ER71은 태아 발생과정 중 일시적으로 발현하여, VEGF 수용체의 발현 및 혈관과 혈구세포의 분화에 중요한 역할을 하는 전사인자들의 발현을 유도한다. 그리고 ER71 knockout 생쥐는 혈관, 혈구세포 및 심내막 형성에 결함을 보이며 태아발생 10일경에 유산된다는 것이 밝혀져, 발생과정 중 혈관형성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 그 역할이 태아발생 및 줄기세포 분화의 영역에만 국한되어 연구가 되어 왔으며, 질병에서의 그 역할은 밝혀진 바가 없었다. 그래서 본 연구에서는 ER71의 발현을 확인할 수 있는 Etv2/ER71-venus knock-in 생쥐를 이용하여 태아 발생을 포함한 여러 장기에서의 생리적 상태 및 상처치유, 염증, 종양 등의 병적 상태에서 혈관형성과정에서의 ER71의 발현을 조사하였다. 발생과정에서 ER71은 Flk-1+ 중배엽세포 및 혈관내피전구세포에서 발현하나 내피세포접합부위 마커인 PECAM-1과는 일치하는 부분이 적은 것으로 보아 완전히 분화된 내피세포에서는 발현을 하지 않는다는 것을 확인하였다. 또한 ER71은 건강한 상태의 생쥐의 여러 장기에서뿐만 아니라 귀와 등 피부조직의 상처치유모델, 귀에 LPS를 피내 주입한 급성염증모델 및 LLC (Lewis lung carcinoma) 세포를 이식한 종양모델에서도 발현하지 않는 것을 확인하였다. 따라서 ER71은 태아 발생과정에서 특이적으로 맥관형성과정에서 중요한 역할을 하며 혈관신생과 관련된 여러 질환에는 영향을 주지 않는다는 것을 밝혔다.
