Highly metastatic and chemotherapy-resistant properties of malignant melanomas stand as challenging barriers to successful treatment, yet the mechanisms responsible for their aggressive characteristics are not fully defined. We show that a distinct population expressing CD133 (Prominin-1), which is highly enriched after administration of a chemotherapeutic drug, dacarbazine, has enhanced metastatic potential in vivo. CD133+ tumor cells are located close to tumor-associated lymphatic vessels in metastatic organs, such as the regional lymph nodes and lung. Lymphatic endothelial cells promote the migratory activity of a CD133+ subset to target organs and regulation of lymphatic growth efficiently modulates the metastasis of CD133+ tumor cells. We found that lymphatic vessels in metastatic tissues stimulate CXCR4+/CD133+ cell metastasis to target organs by secretion of SDF-1. The CXCR4+/CD133+ cells exhibited higher metastatic activity compared to CXCR4-/CD133+ cells and, importantly, blockade of CXCR4 coupled with dacarbazine efficiently inhibited both tumor growth and metastasis; dacarbazine alone could not attenuate tumor metastasis. The current study demonstrates a previously unidentified role of the lymphatic microenvironment in facilitating metastasis of chemo-resistant melanoma cells via a specific chemotactic axis ?? SDF-1/CXCR4. Our findings suggest that targeting the SDF-1/CXCR4 axis in addition to dacarbazine treatment could therapeutically block chemo-resistant CD133+ cell metastasis toward a lymphatic metastatic niche
항암치료에 대한 내성은 이후 암 재발의 중요한 원인으로 작용함으로써, 다양한 종양 치료에 있어 한계점으로 여겨져 왔다. 악성 흑색종 또한 높은 전이성과 항암치료에 대한 내성이 그 특징으로 알려져 있으며 이것은 현재까지 성공적인 암 치료에 대한 장애가 되고 있다. 그러나 여전히 암 치료에 대한 내성 및 전이에 영향을 미치는 세포 분자적 매커니즘이 명확히 알려져 있지 않다.
본 연구는 먼저 흑색종 마우스 모델에서 항암제(dacarbazine)를 처리 시 CD133 (Prominin-1) 마커를 발현하는 암세포가 눈에 띄게 증가하는 것을 확인함으로써 CD133+ 세포를 항암제에 대하여 내성을 지니는 세포집단으로 정의 내렸다. 흥미로운 것은 CD133+ 암세포가 림프절을 비롯한 전이 조직 내에서 림프관 주위에 가까이 위치한다는 것을 최초로 확인하였으며 이를 바탕으로 림프관 미세환경이 CD133+ 암세포 전이에 미치는 영향에 대해 연구하였다.
이에 림프관 내피세포가 CD133+ 암세포의 이동을 특이적으로 촉진 시키는 것을 확인하였으며, 림프관의 성장을 저하 또는 촉진시켰을 시 림프절을 비롯한 전이조직으로의 CD133+ 암세포의 전이 또한 감소 또는 증가되는 것을 확인함으로써 CD133+ 암세포의 전이에 있어 림프관 내피세포의 중요성을 증명하였다. 더 나아가 암의 진행 시, 전이조직 내 림프관으로부터 SDF-1의 발현이 증가하는 것을 확인하였으며 더불어CD133+암세포의 특정 분포가 SDF-1에 대한 수용체인 CXCR4를 높이 발현하고 있음을 보여주었다. 흥미롭게도 CXCR4+/CD133+ 세포의 경우 CXCR4-/CD133+ 암세포에 비하여 높은 전이성을 보이는 것을 종양 모델에서 확인하였다. 중요한 것은 CXCR4 억제제 처리 시, CD133+ 암세포를 비롯하여 암 전이가 눈에 띄게 감소하는 것을 확인하였으며, 항암제 dacarbazine을 함께 처리할 경우 암 성장과 전이가 함께 억제되는 것을 증명하였다.
이에 본 연구는 전이조직 내 림프관 미세환경(lymphatic metastatic niche)이 항암제에 대하여 내성을 지니는 세포집단(CD133+ cells)의 전이를 촉진시키는 것을 새로이 규명하였으며 특히 이때 림프관은 SDF-1을 발현함으로써 CXCR4+CD133+ 암세포의 전이를 특이적으로 촉진시키는 것을 밝혀냈다. 따라서 본 연구는 항암제 내성을 지니는 세포의 전이에 있어 림프관 미세환경의 중요성과 그에 대한 매커니즘을 새로이 규명함으로써 암 전이에 대한 새로운 이해와 더불어 현재 사용되고 있는 항암치료제와 함께 항암제에 대한 내성세포를 타깃으로 하는 치료제에 대한 복합적인 접근이 필요하다는 것을 새로이 제시하였다.
