Recently, there have been many computational approaches to save the expensive cost and time paid for a long drug discovery process. The computational methods usually tried to predict important drug properties such as drug toxicity in advance in order to select more qualified drug candidates. However, in spite of the importance, there is still plenty of room to develop efficient prediction-tools. Accordingly, in this study, I tried to develop the computational methods for the quantitative prediction of three important drug properties: multi-modal binding propensity, drug toxicity, and drug targets.
At first, the basal studies which helped to question the existence of multi-modal binding molecules would be introduced. From the studies, I tried to answer the following questions: how much ligand and binding site are associated with protein function, and how ligands themselves are related to each other in terms of binding site because the systematic study about ligand structure, binding site, target function might reveal the important information about drug binding mechanism. For this, binding similarity network of ligand was presented, with the network analysis. The results showed that the ligand binding site and function were closely related (conservation-ratio 81%), and showed strong conservative tendency to function in line with ligand structure similarity. In addition, hubs ligands were also investigated in terms of their functional role in the binding similarity network.
The ligand network analysis also suggested that some ligands showed promiscuous binding property which made questions whether the promiscuous binding property could be predicted and there existed the features determining the behavior. For this, the binding sites for all ligands in PDB were clustered by binding site similarity and the ligands that bind to many dissimilar binding sites were defined as multi-modal binding ligands. In addition, the quantified importance measures for global and local descriptors were also provided with their feature importance. I expected that the study helps to screen promiscuous chemical compounds in the initial drug discovery stage.
Drug toxicity has been one of the most important considerations for developing new drugs. I tried to assess the utility of the structural information of drugs for predicting human acute toxicity from in vitro basal cytotoxicity, and to interpret the informative quality and the pharmacokinetic meaning of each structural descriptor. The results showed that the selected models had high predictive power and the chemical features related to in vivo toxicity were suggested.
Lastly, I tried to develop a method to identify drug targets by borrowing and expanding the ‘common binding rule’ concept of QSAR studies. The results represented that the present method showed higher specificity and sensitivity than typical 2D structure similarity measures (e.g. PubChem fingerprint and Tanimoto coefficient). Since the presented drug similarity score contained the target binding information as well as drug structural information, it could be successfully expanded to describe phenotypic similarity such as pharmaco-logical similarity or side effect similarity. In addition, many unexpected drug relationship were found based on new drug similarity score and validated by various studies.
약물의 다양한 특성을 발견하고 예측하는 것은 약물 개발 과정에 있어서 무척 중요한 일이다. 실제로 최근 들어 기존의 약물 개발 과정에서 발생하는 막대한 비용과 시간을 절약하기 위해 다양한 계산적 방법들이 개발되어 왔고 일정 부분 성공을 거두었다. 하지만 여전히 약물의 작용 원리에 대해 정확히 이해하고 예측하는 것은 무척 어려운 일이라고 알려져 있다. 이 연구에서는 이 같은 약물의 중요한 특성들을 실험적인 제약 없이 약물의 구조 정보와 계산적인 방법만을 이용하여 보다 정확히 예측하는 방법을 개발하고자 한다.
첫 번째로 약물이 대상 단백질에 결합하는 성질을 대용량으로 분석하기 위해 리간드의 결합 유사도를 측정하는 방법을 개발하였고 이를 이용하여 리간드의 결합 유사도 네트워크를 만들었다. 대상 단백질의 결합자리가 비슷한 리간드들의 정보를 이용하여 약물의 구조와 대상 단백질의 결합 자리 그리고 대상 단백질 기능 간의 전반적인 관계를 밝히는 연구를 진행했다. 또한 리간드의 결합 유사도 네트워크로부터 굉장히 다양한 대상 단백질에 결합할 수 있는 리간드들을 발견하였고 이 같은 특성을 나타내는데 중요한 약물의 구조적인 특징과 이를 구분하는 예측 모델을 개발하였다. 이 같은 리간드의 분석은 약물 개발에 있어서 비특이적으로 결합할 수 있는 약물들을 사전에 스크리닝 하는데 사용할 수 있을 것이다.
약물의 독성 역시 약물 개발에 있어서 중요한 특성이라고 할 수 있다. 약물의 독성은 약물이 제품으로 개발되지 못하고 실패하는 중요한 요인으로 이를 잘 예측하면 막대한 약물 개발 비용을 줄일 수 있다. 이 연구에서는 인간의 급성 독성 예측을 위해 세포 독성 실험값을 기반으로 예측 모델을 만들었다. 또한 세포 독성 실험이 설명할 수 없는 여러 인자들을 계산적인 방법으로 보완하여 보다 정확한 인간의 급성 독성 예측 모델을 개발하였다. 그 결과 세포 독성 실험 값이 인간의 급성 독성 예측을 하는데 많은 정보를 주고 있지만 본 연구에서 개발한 계산 모델과 함께 이용할 시 그 예측률이 현저히 높아지는 것을 발견하였다.
또한 약물의 근본적인 작용 메커니즘을 파악하는 데 필수적인 약물의 대상 단백질을 예측하는 연구를 진행하였다. 본 연구에서는 기존의 방법들과 다르게 약물 사이의 유사성을 기계학습법을 이용하여 새롭게 정의하였고 이를 통해 대상 단백질이 알려진 약물과의 유사성을 판단하여 새로운 약물의 대상 단백질 후보들을 찾았다. 이 연구를 통해 기존에 알려지지 않았던 약물의 대상 단백질이나 약물 부작용에 관련되는 여러 대상 단백질들을 찾을 수 있으리라 기대한다.
이 같은 다양한 약물 특성 예측을 위한 계산적 방법 개발을 통해 보다 정확히 약물의 특성을 이해할 수 있을 뿐 아니라 약물과 관련된 다양한 가설들을 만들어서 확인해 볼 수 있을 것이다. 약물 특성 예측을 위한 계산적 방법들을 이용하여 약물 개발 과정을 최적화하고 초기 개발 비용을 절감할 수 있기를 또한 기대한다.
