Combined analyses of experimental and computational studies on the Cu-catalyzed three-component reactions of sulfonyl azides, terminal alkynes and amines, alcohols, or water are described. A range of experimental data support the validity of a common pathway in the reaction of 1-alkynes and two distinct types of azides substituted with sulfonyl- and aryl(alkyl) groups. The main reason for the different outcome from reactions between sulfonyl and aryl(alkyl) azides is attributed to the fragility of the N-sulfonyl triazolyl copper intermediates. These species are readily rearranged to the another key intermediate, ketenimine, into which various nucleophiles such as amines, alcohols or water add to afford the three-component coupled products; amidines, imidates or amides, respectively. In addition, the proposed mechanistic framework is in a good agreement with the obtained kinetic, competition studies, and computational study (B3LYP/$LACV3P^*$+). Such mechanistic insights and computational studies of the Cu-catalyzed three-component reaction enable to develop a new practical procedure for the preparation of 4-substituted 1-(N-sulfonyl)-1,2,3-triazoles. The important heterocycles are obtained regioselectively in good to excellent yield by suppressing the Dimroth-rearrangement of the N-sulfonyl triazolyl copper intermediates into ketenimine species.
To expand the scope of these novel coupling reactions, we have also developed intramolecular reaction for the synthesis of 2-sulfonyliminoindolines upon the reaction of 2-ethynylanilines with sulfonyl azides in the presence of CuI salt. In addition, an efficient procedure for $\alpha$-aryl $\beta$-hydroxy imidates has been developed via Cu-catalyzed four-component reaction. Both of two applications of the Cu-catalyzed MCR offer the important pharmacophores and synthetic intermediates in good yield with a wide substrate scope under mild conditions.
구리촉매 하에서 일어나는 알킨, 설포닐 아지드, 양성자성 친핵체의 짝지움 반응(구리촉매 삼원반응)의 반응경로를 실험적 분석과 계산화학을 통해 규명하였다. 구리촉매 삼원반응은 설포닐 아지드가 갖는 고유한 특성때문에 동일 촉매 아래 일어나는 알킨과 알킬 (또는 아릴) 아지드의 [2+3]-고리화반응과 차별성을 띠게 된다. 구리촉매 삼원반응과 [2+3]-고리화반응은 공통적으로 구리원자를 포함한 트라이아졸 중간체를 거친다. 하지만 본 연구를 통해, 구리 촉매 삼원반응의 ‘구리치환 설포닐 트라이아졸’ 중간체는 고리 열림반응과 질소방출이 순차적으로 일어나 ‘키틴이민’ 중간체로의 전환이 가능하고, ‘키틴이민’ 중간체와 제 3 반응 물질인 친핵체의 첨가반응을 통해 생성물이 합성된다는 사실을 밝힐 수 있었다. 또한 계산화학을 이용하여 구리촉매를 이용한 삼원반응이 ‘구리치환 설포닐 트라이아졸’ 중간체와 ‘키틴이민’ 중간체를 거치는 연속반응임을 뒷받침하였다.
앞선 반응경로 연구에서 제시한 ‘구리치환 설포닐 트라이아졸’ 중간체의 고리 열림반응을 억제하여 설포닐-1,2,3-트라이아졸 합성방법도 성공적으로 개발하였다. 설포닐-1,2,3-트라이아졸 합성으로 인해 구리촉매 삼원반응물과 [2+3]-고리화반응물이 공통된 반응경로를 통해 합성됨이 반증되었다. 구리촉매 설포닐-1,2,3-트라이아졸 합성방법을 이용하면 다양한 기질의 적용이 가능할 뿐 아니라 대량 반응과 치환체가 없는 1,2,3-트라이아졸 합성도 가능하다.
구리촉매 삼원반응의 반응경로 규명을 통하여 다양한 응용반응의 개발 또한 가능하였다. 먼저, 한 분자내에 알킨 작용기와 아민 친핵체 작용기를 동시에 지니는 2-에티닐아닐린 유도체와 설포닐 아지드의 짝지움 반응을 통해 값싼 구리촉매를 이용한 인돌린 합성 방법을 개발하였다.
뿐만 아니라, 구리촉매를 이용한 삼원반응에 또 다른 독립된 화합물질인 에틸 글라이옥실레이트를 참여시켜 구리촉매를 이용한 실용적 사원반응을 개발하였다. 개발된 구리촉매를 이용한 사원반응은 생성물의 알파 위치의 치환체 도입을 가능하게 할 뿐 아니라, 알돌 반응의 대체 반응으로 사용될 수 있다.
