Biodegradable amphiphilic copolymers having stimuli-sensitivity with potential application as the drug carrier were synthesized. The effect of the structure and composition of the copolymer on micellization and sol-gel transition behavior was analyzed. Copolymer was prepared by reacting PEG-PLGA amiphiphilic block copolymer with NIPAAm which had LCST behavior at 32℃, or with polyacrylamide which showed pH sensitivity. Synthesized multi-branched copolymer showed temperature or temperature/pH sensitivity according to backbone material.
First copolymer was synthesized by free radical polymerization of (PLGA-b-PEG)MA macromonomer and N-isopropylacrylamide(NIPAAm). Macromonomer was prepared by ring opening polymerization of DL-lactide/Glycolide on hydrophilic poly(ethylene glycol)monomethacrylate(PEGMA). Copolymers of various compositions were synthesized by changing the feed ratio of monomers to investigate the effect of the structure and composition of the copolymer on properties. Molecular weights and chemical structures were confirmed by GPC and 1H-NMR. The composition of NIPAAm in the copolymer was higher than the feed composition due to the bulkiness of (PEG-PLGA)MA macromonomer. Sol-gel transition and micellization behavior were examined by the tube-tilting method and UV measurement, respectively. The sol region in the aqueous solution and the critical micelle concentration(CMC) increased with increasing the NIPAAm content of copolymer. The sol-gel transition showed deviation and the micelle size decreased abruptly at 32℃ due to the change of hydrophilic to hydrophobic nature in the NIPAAm chain at LCST.
Second copolymer of polyacrylamide-g-poly(PEG-b-PLGA) was synthesized by coupling of NHS activated PEG-PLGA block and amide group of AAm oligomer(Mn=1500). For Two different kinds of PEG-b-PLGA block copolymers were prepared by changing the feed ratio of LA : GA. Feed ratio of amphiphilic block to oligomer also varied to change the number of grafted branches of the copolymer. Molecular weights and chemical structures were confirmed by $^1H-NMR$. The sol-gel transition temperature increased and CMC decreased with increasing the number of PEG-b-PLGA branch due to the increasing hydrophobicity of the copolymer. Copolymer containing blocks of more hydrophobic LA content showed similar same trend. The critical gel concentration, micelle size and CMC decreased at higher pH due to non-ionized amide groups in PAAm.
본 연구에서는 약물전달 매개체로서 생분해성과 외부 자극에 대한 민감성을 가지는 공중합체를 합성하고 그 구조와 조성에 따른 수용액상에서의 마이셀의 형성과 졸-젤 전이거동을 관찰하였다. 공중합체는 PEG-PLGA 양친성 블록과 특정 반응기를 가진 단량체 또는 올리고머를 이용하여 합성되었으며 사용한 물질에 따라 온도 또는 pH 민감성을 가지는 다가지형 고분자가 만들어졌다.
첫 번째는 양친성 블록과 N-Isopropylacrylamide(NIPAAm)을 이용한 공중합체로 친수성을 가지는 Poly(ethylene glycol)monomethacrylate (PEGMA)에 소수성을 가지는 DL-lactide/Glycolide를 개환중합하여 만든 (PLGA-b-PEG)MA macromonomer와 NIPAAm 단량체의 라디칼 중합으로 합성되었다. 합성된 고분자의 구조와 조성이 물성에 어떠한 영향을 주는지 살펴보기 위해 단량체의 공급비율을 변화시키면서 공중합을 시도하여 다양한 조성을 가진 공중합체를 합성하였다. 고분자의 구조와 분자량은 GPC와 $^1H-NMR$을 통하여 확인하였으며, 분석된 최종 고분자의 NIPAAm의 조성은 공급비율보다 2배이상 높았는데 이는(PEG-PLGA)MA macromonomer의 벌크함 때문으로 생각된다. 졸-젤 전이는 tube-tilting 방법으로 임계 미셀 농도는 UV를 통하여 공중합체의 NIPPAAm 함량이 증가함에 따라 친수성이 증가하여 졸-젤 전이거동에서 젤 영역이 감소하며 임계 미셀 농도가 증가함을 확인하였고 32℃ 부근에서 친수성이 소수성으로 바뀌는 NIPAAm의 영향으로 인한 졸-젤 전이의 불연속성과 미셀 크기의 일시적 감소 현상을 관찰할 수 있었다.
두 번째는 양친성 블록과 Acrylamide(AAm) 올리고머를 이용한 공중합체로 DCC, DMAP를 이용하여 NHS activation된 PEG-PLGA 블록을 분자량 1500의 AAm 올리고머의 아미드 그룹에 결합시키는 방식으로 합성되었다. 물성 비교 분석을 위해 분자량은 비슷하지만 각기 다른 LA/GA 조성을 가지는 두 종류의 PEG-PLGA 블록을 결합에 사용하였으며 올리고머에 대한 블록의 공급비율을 변화시키면서 다양한 가지수를 가진 공중합체를 합성하였다. 합성 고분자의 구조와 분자량은 $^1H-NMR$을 통하여 확인하였다. 결합된 PEG-PLGA 가지 개수가 증가함에 따라 공중합체의 소수성이 증가하여 졸-젤 전이온도가 높아졌으며, 임계 미셀 농도가 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 같은 원리로 공중합체에 결합된 블록의 LA 비율이 높을수록 소수성이 증가함을 알 수 있었다. 또한 AAm의 아미드 그룹은 높은 pH 에서는 이온화가 되지 않아 소수성이 증가하여 졸-젤 전이가 나타나는 농도와 임계 미셀 농도, 미셀크기가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
