Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCPs) are rheumatoid arthritis (RA)-specific serologic markers. RA susceptibility has been associated with HLA-DRB1 shared epitope (SE) alleles and single-nucleotide polymorphism (SNP) haplotypes in the peptidylarginine deiminase 4 gene (PADI4). Here, we tested whether anti-CCP levels are associated with PADI4 haplotypes and/or SE alleles in Korean RA patients.
Three nonsynonymous SNPs in PADI4 (padi4_89, padi4_90 and padi4_92) and SE alleles were genotyped, and serum anti-CCP levels were measured in 311 patients having non-erosive or erosive RA. The relationships between anti-CCP levels and PADI4 haplotypes and/or SE alleles were statistically examined.
Anti-CCP levels were significantly higher in PADI4 RA-risk haplotype carriers versus non-carriers among anti-CCP-positive patients having non-erosive RA (P = 0.022, 2.0-fold in mean level) and among those afflicted with RA for 40 months or less (P=0.019, 2.1-fold), but not among patients having erosive RA or afflicted longer. In contrast, the levels were significantly higher in SE carriers versus non-carriers among patients with erosive RA (P=0.000098, 2.0-fold) and among those afflicted with RA for 122 months or more (P=0.00059, 2.2-fold), but not among patients having non-erosive RA or afflicted shorter.
Conclusively, the PADI4 RA-risk haplotype is associated with increased anti-CCP levels in non-erosive but not in erosive RA patients and PADI4 may play a role in early RA. In contrast, SE alleles are associated with increased anti-CCP levels in erosive but not in non-erosive RA patients and SE may play a role in very late RA.
PADI4 단백질에 의해 아르기닌기가 시트룰린으로 변형된 고리형 펩타이드에 대한 항체 (anti-CCP)는 류마티스 관절염에 특이적으로 반응하여 병을 검출해 내는 것으로 알려져 있다. 이 PADI4 유전자 내의 단일염기다형성 (SNP)과 이들 SNP로 이루어진 일배체형 (haplotype)은 이미 잘 알려진 HLA-DRB1 항원 공유기 (SE)와 함께 류마티스 관절염의 감수성에 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀졌지만, 혈청 내 anti-CCP 수준과의 관련성은 아직 확립되어 있지 않다. 따라서, 류마티스 관절염에 걸린 한국인 환자군 311명을 확보하여 류마티스 관절염에 대한 감수성을 지닌 PADI4 haplotype 및 SE와 이들 환자들의 혈청 내 anti-CCP 수준 사이에 어떤 관계가 있는지 테스트하였다.
PADI4 단백질의 아미노산 서열을 바꿀 수 있는 3개 SNP (padi4_89, padi4_90, and padi4_92)의 유전자형을 밝히고, 혈청 내 anti-CCP 수준을 측정한 결과, 이 311명 환자군 내 각각의 minor SNP와 haplotype은 알려진 바와 같이 질병 감수성에 밀접하게 연관되어 있었다. 이와 함께 risk haplotype을 지닌 환자 중 anti-CCP 값이 제한값 (5 U/ml)을 넘는 침식 전 또는 40개월 이하의 환자군에서 anti-CCP 수준이 두드러지게 증가하는 것을 새롭게 규명했다 (P = 0.022). 이러한 현상은 침식 후나 40개월이 넘는 질병 환자에서는 일어나지 않았다. 이와 반대로, SE의 경우는 침식 후 122개월 이상 질병을 앓은 환자군에서 anti-CCP 수준을 현저하게 증가시켰으며, 침식 전이나 발병 기간이 짧은 환자에서는 anti-CCP 수준과의 연관성이 없었다.
결론적으로, PADI4 haplotype은 류마티스 관절염의 감수성을 높이며, 또한 침식 전의 환자군내에서만 혈청 내 anti-CCP 수준 증가와 밀접한 연관성을 보이기 때문에 발병 초기에 있어 중요한 역할을 한다고 말할 수 있다. 반면에, SE는 침식 후 환자에서 anti-CCP 수준 증가와 밀접한 관련이 있기 때문에, 발병 후 상당히 기간이 지났을 때 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
