Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is a familial cancer syndrome characterized by a predisposition to tumors mostly in the parathyroid, pituitary, and endocrine pancreas. Tumorigenesis arises by somatic mutation in the MEN1 gene, but little is known about the relevance of menin to the MEN1 pathogenicity. Here, Drosophila MEN1 (Mnn1) models were developed to investigate the in vivo function of menin. Overexpression of Mnn1 in wing discs led to a thoracic microchaete-loss phenotype and dorsal region specific-overexpression to crumpled wings. Neither cell cycle arrest nor apoptosis were the cause for this crumpled-wing phenotype, but it turned out to be due to the defect in adhesions between the two wing blades during the process of adult wing expansion. In addition, the Mnn1 null mutants were generated for further study. They were viable and fertile, but their L5 wing veins were found truncated distal to the posterior crossvein. Unexpectedly, their insulin-producing cells, which are reported to be evolutionarily conserved with pancreatic beta-cells, did not increase in size nor did their amount of insulin compared to the wild type. Furthermore, it was demonstrated that the interaction between menin and JNK or TGF-ß pathway, which was reported previously with mammalian cells, could not be reproduced in Drosophila. Taken together, the two Mnn1 mutants, gain-of-function and loss-of-function mutants, revealed that Mnn1 might involve in the regulation of the wing, vein, and thoracic microchaete development through a novel pathway independent from JNK or TGF-ß pathways.
Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) 신드롬에 걸린 환자들은 호르몬을 생산하는 기관, 특히 부갑상선, 뇌하수체, 그리고 췌장에 암이 생길 확률이 높다. 여기에 Menin1 유전자가 관련되어 있다는 것이 보고되어있어서 이 유전자의 기능을 밝히려는 연구가 활발하지만, 아직 생체 내 생리적 기능에 대한 증거는 거의 없다. 본 연구에서 menin을 애벌레의 날개 디스크에서 과발현 시켜보았더니 등짝 가운데 윗 부분에 털이 없어지는 것과 찌그러진 날개를 관찰할 수 있었다. 특히, 찌그러진 날개는 세포사멸이나 세포 주기 정지에 의한 것이 아니라 날개가 펴지는 결함으로 인해 생긴 것이었다. 또한 menin이 결여된 돌연변이주를 만들었는데, 발생학적으로 전혀 결함이 없었지만 날개의 다섯번째 혈관의 짧음을 관찰할 수 있었다. 이런 증거들은 menin이 날개 발생에 있어서 중요한 역할을 할 것을 암시한다. 실제 사람과 쥐의 Men1 유전자를 결여시켰을 때 췌장암이 걸리는 데 반해 Mnn1 유전자가 없는 파리에서는 췌장과 진화적으로 같다고 생각되는 인슐린 분비 세포의 크기는 정상파리와 다른 바가 없었고, 인슐린의 양이 늘지도 않았다. 더불어 menin이 JNK 나 TGF-beta pathway를 조절할 것이라는 보고를 바탕으로 실험해본 결과 파리에서 이 현상을 전혀 관찰할 수 없었다. 이런 결과들은 척추동물의 menin의 기능과 파리 것에서의 기능은 서로 다름을 암시하고 있다. 하지만, 돌연변이주 Mnn1 파리를 만듬으로 해서 MEN1 병의 분자적 메커니즘을 밝히는데 많은 도움을 줄 것이라고 생각한다.
