The aim of the research in this thesis is to synthesize novel amphiphilic biodegradable polymers for biomedical application and investigate their potential use as an anticancer drug delivery carrier. DDS (drug delivery systems) based on polyester have been much investigated due to their biodegradability, biocompatibility and nontoxicity. There are still many problems to be resolved such as cell deformation and denaturation of the loading materials.
In this study, we prepared novel diblock copolymer based on the MPEG and random copolymers of L-lactide and ε-caprolactone with different feed weight composition ratios by solution polymerization. MPEG-b-P($_{L}LA$-co-$_{ε}CL$) copolymers with various compositions were synthesized by solution polymerization using stannous octoate as a catalyst. The product copolymers were characterized by DSC, $_1H NMR$, $_13C NMR$, FT-IR, and WAXS analysis. The degree of hydrophilicity of the diblock copolymer was determined by the water uptake test and water contact angle measurement. Diblock copolymers comprising randomized $_{L}LA$ and $_{ε}CL$ segments as well as PEG units showed rather a lower crystallinity and a higher hydrophilicity than the conventional block copolymer based on the $_{L}LA$ and $_{ε}CL$. MPEG-b-P($_{L}LA$-co-$_{ε}CL$) copolymer containing equal amount of randomized $_{L}LA$ and $_{ε}CL$ units was found to be most effective in the reduction of crystallinity and in the enhancement of hydrophilicity.
Sythesized polyester copolymers with and without PEGME chains were used as preparing nanoparticles with spironolactone though a spontaneous emulsification and solvent diffusion method both to reduce the size down the submicron range and to fabricate the high efficient drug carrier. MPEG-b-P($_{L}LA$-co-$_{ε}CL$) with various composition and P($_{L}LA$-ran-$_{ε}CL$) nanoparticles were characterized via. tools of DLS, zeta potential, XPS, and HPLC analysis. PEGME chains located on the particle surface could endow various profits such as adjustment of the mole ratios between feed monomer ratios and product composition ratios, reduction of the nanoparticle size, mask of the surface charge, and enhancement of the degradation behavior to polymer matrix compared with non-stealth P($_{L}LA$-ran-$_{ε}CL$) system. We also studied the degradation behavior to investigate the degradation behaviors of polymer matrix remained after complete drug release by GPC, DLS, and 1H-NMR analysis.
In conclusion, the novel polyester and polyether diblock copolymer were synthesized successfully though ring-opening polymerization and nanoparticles fabricated with MPEG-b-P($_{L}LA$-co-$_{ε}CL$) diblock copolymers were more profitable than P($_{L}LA$-ran-$_{ε}CL$) copolymers as long-circulating drug carries. Especially it is acceptable that L5C5 nanoparticles have the most outstanding characteristics in the points of their highest drug loading contents, and ability of retaining PEGME chains on the particle surfaces and thus the application of this new polymer matrix to drug delivery system seems to be considerably feasible.
본 연구에서는 생체적합성을 나타내는 지방족 폴리에스테르와 폴리에틸렌글리콜을 이용하여 새로운 형태의 양친성 생분해성 고분자를 개환 중합을 통하여 제조하고 이를 이용하여 항암제를 담지한 약물 방출 체계의 매질로의 운용 가능성을 알아 보고자 하였다.
새로운 구조의 고분자로는 무게비를 달리하여 적용한 폴리락타이드와 폴리입실론카프로락톤의 랜덤화된 부분에 폴리에틸렌글리콜을 공중합시켜 중합하였다. 폴리에테르가 블록 공중합된 지방족 폴리에스테르의 합성 여부는 수소 핵자기 공명 분광법, 열시차주사열량계 등을 통하여 확인하였으며, 수분 흡입량 실험과 접촉각 테스트를 통해 친수성 정도를 파악하였다. 제조된 블록 공중합체는 표면에서 높은 친수성을 나타내었으며 벌크 특성에서도 단일 고분자에 비해 현격한 물성 변화를 나타내었다. 또한 이러한 특성은 랜덤화된 부분의 조성비와 랜덤화된 정도에 영향을 받는 것으로 나타났다. 특히 폴리락타이드와 폴리입실론카프로락톤의 무게비를 동일하게 적용한 블록공중합체의 경우 결정성 감소와 친수성 증진에 가장 효율적인 특성을 보이고 있었다. 트랜스에스테리피케이션 반응을 수반한 폴리락타이드와 폴리입실론카프로락톤의 랜덤화된 부분의 평균 블록 길이를 탄소 핵자기 공명 분광법을 통하여 계산하였고, 이를 통하여 중합된 블록 공중합체의 물성 예측 및 미세 구조 파악을 시도해 보고자 하였다. 분석 결과 폴리락타이드와 폴리입실론카프로락톤의 동일한 무게비를 지니는 고분자에서 두 성분의 평균 블록 길이가 가장 유사한 결과를 보였다.
새롭게 합성된 고분자를 이용하여 소수성의 모델 약물인 스피록토락톤을 담지한 나노 입자를 제조하였다. 각각의 나노 입자는 자발적 유화/ 용매 확산법을 사용하여 제조되었으며, 제조되어진 입자는 동적 광산란법, 제타 전위 측정기 등을 통하여 특성화하였다. 각기 조성을 달리한 나노 입자들은 제조 되어진 조건과 나노 입자를 구성하는 고분자 매질의 특성에 따라 유효 입자경과 표면 전위가 다른 결과를 보였으며, 친수성의 폴리에틸렌글리콜을 도입한 경우 자체적인 유화 능력으로 인해 100나노 미터 미만의 입자경 감소와 표면 전위의 감소 효과를 볼 수 있었다. 나노 입자의 표면 특성은 광전자 분광 분석기를 통하여 알아 보았으며, 새롭게 제조된 양친성 블록 공중합체의 경우 친수성의 폴리에틸렌글리콜의 표면 위치로 인해 향후 장기간 순환 가능한 약물 수송체로의 운용 가능성을 타진해 볼 수 있었다. 나노 입자의 입경 감소의 목적과 담지능 향상 목적, 그리고 제조 공정의 간조화목적을 동시에 만족시키기 위해 아세톤과 메틸 아세테이트의 혼합체를 유기 용매로 하고 계면활성제가 포함되지 않은 공정을 사용한 경우 각 조성에서 최적화된 나노 입자를 제조할 수 있었다. 이의 약물 방출 거동은 산도를 7.4인 완충 용액과 온도가 37℃로 유지되는 항온조 내에서 살펴 보았다. 약물 방출은 나노 입자의 넓은 표면적으로 인해 약 80시간 이내에 거의 완료 되었으며 이의 속도는 고분자 매질의 수화 정도와 소수성 정도에 의해 야기되는 소수성 담지 약물과 고분자 사슬간의 소수 작용에 의해 지배되는 결과를 보였다. 또한 나노 입자의 분해 거동을 겔투과 크로마토그래피, 수소 핵자기 공명 분광법, 동적 광산란법을 통해 40일간 살펴 보았다. 세 가지 실험에서 모두 약 20일을 경계로 분해 거동이 급격히 바뀌는 것을 관찰할 수 있었으며, 폴리에틸렌글리콜이 부재한 나노 입자의 경우 더욱 급격한 분해 거동을 보이는 것을 알 수 있었다. 특히 락타이드와 입실론카프로락톤의 무게비가 일정한 고분자 매트릭스로 구성된 나노 입자의 경우 분해가 진행됨에 따라 표면에 친수성 고분자 사슬의 보유 정도가 다른 나노 입자에 비해 두드러지게 뛰어난 경향을 보였다.
결론적으로 본 연구를 통하여 새롭게 합성되어진 지방족 폴리에스테르와 폴리에틸렌글리콜을 기반으로 한 블록 공중합체는 기존의 단일 고분자나 단순한 블록 공중합체에 비해 약물 방출 매질로서 매우 우수한 특성을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 더욱이 폴리락타이드와 폴리입실론카프로락톤의 무게비가 동일한 고분자 매질의 경우 장기 순환 가능한 항암제 수송체의 구현에 있어서 가장 부합하는 특징을 보이고 있는 것을 알 수 있었다.
